NicOx et TOPIGEN signent un accord sur le NCX 1020

NicOx et TOPIGEN signent un accord sur le NCX 1020 pour le traitement de la BPCO et d’autres pathologies respiratoires.

Sophia Antipolis, France. 27 Octobre 2005. www.nicox.com . Montréal, Canada . www.topigen.com

NicOx S.A. (Eurolist : NICOX) et TOPIGEN Pharmaceuticals Inc. annoncent aujourd’hui avoir signé un accord de licence et de développement portant sur le composé de NicOx NCX 1020, en phase IIa de développement pour le traitement des Broncho-Pneumopathies Chroniques Obstructives (BPCO) et d’autres pathologies respiratoires. NicOx a accordé à TOPIGEN les droits sur NCX 1020 pour l’Amérique du Nord en contrepartie d’un paiement initial de € 2 millions, de paiements liés au franchissement d’étapes et à l’obtention de succès commerciaux pouvant atteindre
€ 52,9 millions, outre le droit à une part des revenus futurs. NCX 1020, composé breveté innovant, est un dérivé donneur d’oxyde nitrique du budésonide, un corticostéroïde administré par inhalation qui est très couramment prescrit dans le traitement des pathologies respiratoires.
La BPCO constitue la quatrième cause de mortalité aux Etats-Unis et il est prévu qu’elle y devienne la troisième cause de mortalité d’ici 2020. Les traitements actuels améliorent la qualité de vie et apportent un soulagement des symptômes chez certains patients. Cependant, il n’existe actuellement aucune thérapie capable de ralentir la perte progressive de la fonction pulmonaire qui caractérise cette maladie. Il y a donc un besoin urgent de thérapies plus efficaces capables de cibler les processus inflammatoires sous-jacents qui sont responsables des dégâts pulmonaires associés à la BPCO.
Le Dr. Paul Wotton, PDG de TOPIGEN, a déclaré : “ NCX 1020 est un excellent candidat pour le traitement des BPCO. Il représente une nouvelle classe de composés donneurs d’oxyde nitrique visant l’inflammation dans les pathologies pulmonaires. Dans nos laboratoires, nous avons démontré que ce composé a des propriétés pharmacologiques uniques qui permettent de cibler les marqueurs spécifiques de la BPCO. Nous sommes heureux de cette collaboration avec NicOx, leader dans la découverte et le développement de composés innovants utilisant la technologie de libération d’oxyde nitrique. ”
Selon les termes du contrat, TOPIGEN acquiert les droits de développement et de commercialisation sur le NCX 1020 pour l’Amérique du Nord, avec une option pour l’obtention des droits pour le reste du monde à une date ultérieure.
TOPIGEN gèrera et financera toutes les activités de développement futures jusqu’à l’enregistrement du médicament, sous la supervision d’un comité de gestion paritaire. NicOx recevra, sur les ventes réalisées par TOPIGEN aux Etats-Unis, des redevances dont le taux n’est pas divulgué. Si TOPIGEN décidait d’exercer son option pour l’obtention des droits pour le reste du monde, NicOx recevrait un paiement au titre de l’exercice de ce droit, ainsi que des versements d’étapes supplémentaires. Les paiements potentiels de € 54,9 millions comprennent les paiements relatifs à l’option
des droits pour le reste du monde et ceux subordonnés à l’atteinte des objectifs de développement et des objectifs commerciaux. Dans le cas où TOPIGEN conclurait un accord de développement et de commercialisation portant sur NCX 1020 avec un tiers, NicOx recevrait alors une part de tout revenu découlant pour TOPIGEN d’un tel accord, y compris des revenus de licence, des versements d’étapes et des redevances potentiels.
Michele Garufi, PDG de NicOx, a déclaré : “ La spécialisation de TOPIGEN dans le domaine respiratoire et sa solide expertise contribueront à maximiser la valeur de ce composé prometteur. Nous soutenons la décision de concentrer son développement sur la population mal servie des malades atteints de BPCO, indication pour laquelle existe une opportunité accrue de démontrer un bénéfice clinique. Cet accord constitue une nouvelle avancée importante dans notre stratégie de partenariat avec des entreprises biopharmaceutiques spécialisées dans des domaines thérapeutiques en dehors de nos principaux domaines d’activité. ”
NicOx a déjà conduit des études précliniques et cliniques sur NCX 1020, y compris dans des modèles de BPCO (Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 17 (2004) 219-232). Ces études ont suggéré que NCX 1020 est plus efficace que le budésonide seul dans la protection contre la bronchoconstriction et pour l’inhibition de l’infiltration puis
de l’activation des neutrophiles dans les poumons (les neutrophiles sont des cellules immunitaires impliquées dans la pathologie de la BPCO). Utilisant les compétences de recherche qui lui sont propres, TOPIGEN a récemment confirmé et étendu ces résultats en démontrant que NCX 1020 inhibait le relargage d’autres médiateurs impliqués dans la BPCO, là où le budésonide seul n’avait aucun effet. NicOx a mené à terme une étude de phase I et une étude de phase IIa randomisée et en double aveugle portant sur des sujets asthmatiques, par comparaison avec un placebo.

Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) :
La BPCO est plus répandue dans la population âgée et serait principalement due au tabagisme, bien que d’autres facteurs génétiques et environnementaux, telle que la pollution atmosphérique, semblent être impliqués. Les symptômes initiaux comprennent l’essoufflement, une moindre capacité à l’activité physique ainsi qu’une toux grave et persistante. Des complications supplémentaires telles que des problèmes cardiaques, une fonte musculaire et une perte de poids sont associés aux stades avancés de la maladie. La détérioration de la fonction respiratoire subie par
ces patients est attribuée à une inflammation chronique des poumons et des bronches (voies respiratoires larges). La bronchoconstriction ainsi que la production de quantités anormales d’expectorations obstruent fréquemment les voies respiratoires et les alvéoles (les sacs d’air microscopiques dans les poumons) sont détruits ce qui induit une efficacité réduite des échanges gazeux. La BPCO est habituellement traitée avec des corticostéroïdes par inhalation, des agonistes beta 2 adrénergiques et des antagonistes muscariniques, mais malheureusement des dégâts irréversibles sont habituellement déjà intervenus lorsque les symptômes apparaissent. La BPCO peut être décomposée en deux types de pathologies principales : la bronchite chronique et l’emphysème, l’une apparaissant rarement sans quelques signes de l’autre maladie.

Concernant TOPIGEN
TOPIGEN est une société biopharmaceutique privée axée sur la mise au point de nouvelles classes de médicaments pour le traitement des maladies respiratoires, à partir de sa technologie exclusive ciblant l'ARN. Ces médicaments visent de façon unique à inhiber, à l'aide d'un seul médicament, de multiples voies inflammatoires à l'échelon cellulaire.
En ciblant de façon topique de multiples récepteurs des voies respiratoires à l’aide de ses médicaments, TOPIGEN 'attend à améliorer les résultats thérapeutiques de nombreux patients atteints d'affections respiratoires. Cette démarche d’avant-garde a donné des résultats précliniques et cliniques prometteurs, ayant permis d'inhiber l'inflammation sous-jacente associée à de nombreuses pneumopathies telles l'asthme, la BPCO (MPOC) et la rhinite allergique. Le siège de TOPIGEN est à Montréal au Canada.

Source : http://www.nicox.com/upload/Final%20French%20PR%20Topigen%20051026.pdf

Reponse de Nicox à mes 20 questions

Cher Monsieur ,



Nous vous remercions de l’intérêt que vous portez à notre société. Comme vous le savez, les informations que nous pouvons communiquer à un investisseur en l’absence de communication au marché en bonne et due forme sont limitées. Au sein de NicOx, nous travaillons à pied d’œuvre pour valoriser les intérêts de nos actionnaires et nous veillons à informer nos actionnaires et investisseurs potentiels de toute évolution significative de notre activité au moment où ces évolutions interviennent. Par ailleurs, NicOx a pour politique de ne pas commenter ses programmes de recherche pré-clinique dans la mesure où cela présente le risque d’invalider des dépôts de brevets et pourrait potentiellement conférer un avantage injustifié à nos concurrents. Ceci étant dit, je souhaiterais clarifier un certain de nombres de points que vous soulevez, dans la limite de ce qui peut être communiqué à ce jour.



Notre interaction avec la FDA concernant le développement de HCT 3012 suit son cours. Dans le communiqué du 28 juillet 2005, il était mentionné que la première étude de phase III pourrait commencer avant la fin de l’année 2005 ou du moins au cours du premier trimestre 2006. NicOx informera ses actionnaires une fois prises des décisions définitives et plus abouties concernant le plan de développement de phase III du HCT 3012.



En ce qui concerne NCX 4016, nous indiquions dans le communiqué de presse du 28 juillet 2005 que les résultats de l’étude de phase II en cours dans le traitement de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) seraient annoncés pendant le quatrième trimestre 2005. Je suppose que votre question fait référence à une récente étude publiée par le Professeur Gresele et intitulée : « Direct and irreversible inhibition of cyclooxygenase-1 (COX-1) by nitroaspirin (NCX 4016) ». Je vous confirme que cet article ne contient pas de résultats ou de conclusions concernant l’étude de phase II en cours portant sur NCX 4016 dans l’AOMI. Le communiqué de presse précité annonçait par ailleurs que les résultats d’une plus petite étude de phase II portant sur le NCX 4016 et concernant des patients atteints de diabète de type II présentant une néphropathie débutante seraient disponibles au cours du deuxième semestre 2005 et que NicOx travaillait avec ses conseillers cliniques afin de mettre en oeuvre un programme de développement élargi pour NCX 4016.



Pour ce qui concerne Axcan, nous pouvons confirmer que l’étude de phase II planifiée sur le NCX 1000 dans l’hypertension portale n’a pas encore commencé. Lorsque cette étude sera initiée, nous en informerons le marché.



Pour répondre à votre question sur notre collaboration avec Ferrer, NCX 1022 est un dérivé donneur d’oxyde nitrique de l’hormone naturelle hydrocortisone, premier corticostéroide topique à avoir été utilisé en usage clinique. Bien que l’hydrocortisone soit encore disponible sur le marché, des stéroïdes synthétiques plus récents sont maintenant plus communément utilisés en raison de leur efficacité accrue pour traiter des désordres dermatologiques sérieux. Ces composés plus récents présentent l’inconvénient de générer davantage d’effets secondaires, notamment des effets secondaires topiques tels que l’amincissement de la peau. Les résultats de phase II portant sur NCX 1022 suggèrent que la libération d’oxyde nitrique a pour effet de diminuer les effets secondaires topiques, en raison de l’absence de blanchiment de la peau observée par comparaison avec les produits de référence. En raison de l’utilisation très répandue de ces composés synthétiques plus récents, NicOx et Ferrer sont arrivés à la conclusion que des dérivés donneurs d’oxyde nitrique de ces composés plus moderne auraient un potentiel de marché plus vaste que l’hydrocortisone donneur d’oxyde nitrique. Par conséquent, les deux sociétés ont décidé d’interrompre le développement de NCX 1022 pour se concentrer sur l’identification de nouveaux candidats plus puissants en vue de leur développement clinique.



NicOx a de bonnes raisons de penser que Jean-François Capart et Rolande De Plaen ne sont pas des actionnaires de la Société (ou du moins pas au niveau indiqué par www.europafinance.com). Je tiens toutefois à préciser que cette conviction ne se fonde pas sur une étude d’identification exhaustive de nos actionnaires.



J’espère que ces explications vous fournissent des éléments de réponse.

Cordialement,

Karl Hanks



Karl Hanks
Manager of Corporate Relations and Market Analysis
Tel. +33 497 15 22 03
Fax. +33 497 15 22 12
hanks@nicox.com
www.nicox.com

20 questions envoyées à Nicox

Il s'est avéré que nicox répondait parfois à certaines questions donc autant tenter notre chance.
Si je les diffuse ici, c'est parce qu'elles permettent de faire un point sur les inconnues du dossier actuellement, rien de plus.

1- Une date est-elle fixée pour la prochaine réunion concernant les détails du plan clinique de la phase III pour HCT 3012.

2- NCX 4016 slower the kinetics of COX-1 inhibition by NCX 4016
Les conclusions parues en début du mois sont-elles une des conclusions de l'étude multicentrique de phase II portant sur le NCX 4016 dans l'AOMI (Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs).

3- Que pensez-vous de l'étude menée par Bayer démontrant que l'aspirine doit en partie son efficacité à sa capacité à déclencher la formation d'oxyde nitrique.
source : http://www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=31435

4- Toujours sur NCX 4016 :
La phase II sur les patients diabétiques avec néphropathie débutante est terminée depuis mi-septembre et on attend le résultat :
http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00157508?order=1

5- On ne sait pas s'il y a eu une suite à la phase IIa effectuée sur 40 patients atteints de diabète de type II, montrant que NCX 4016 était significativement plus efficace que l'aspirine et un placébo dans la prévention de l'activation plaquettaire induite par l'hyperglycémie aigüe.

6- Discovery of mechanisms causing portal hypertension
Medical Research News (3-Oct-2005)
Cette découverte vient-elle des études menées avec Axcan
Quand va débuter la phase II de NCX 1000 avec Axcan qui annonce septembre 2005 sur son site

7- NCX 1020 : des candidats intéressés pour continuer le développement clinique ?

8- NCX 1022 : pourquoi abandonner cette molécule prometteuse en phase IIa pour repartir à 0 avec Ferrer ?

9- Vous avez déclaré que "NicOx cherche donc activement un partenaire pour poursuivre le développement du HCT 1026 par des études cliniques de phase II pour le traitement de la maladie d'Alzheimer."
Qu'en est-il ?

10- Consider HCT 1026 for very young autistic infants and toddlers, letter to Medical News Today
28 Jul 2005
Quelle suite va être donnée suite à cet article

11- NCX 1510 : Où en est-on avec Biolipox

12- Concernant les articles parus en 2005 sur NCX 456, NCX 530 et NCX 701 : que deviennent ces composés et particulièrement NCX 701 qui semblait prometteur et bien avancé ?

13- NCX 911 traitement de la détresse respiratoire, hypertension artérielle pulmonaire et troubles de la fonction érectile : des études sont-elles en cours sur tous ces domaines ?

14- NCX 1102 : actif sur cellules cancers de prostate et vessie
"Evaluation of the antitumoral potential of different nitric oxide-donating non-steroidal anti-inflammatory drugs (NO-NSAIDs) on human urological tumor cell lines"
Cancer Letters, Volume 218, Issue 2 , 10 February 2005, Pages 163-170
Ce composé est-il à toujours à l'étude ?

15- HCT 2037 : en stand-by ?

16- NCX 4040-useful agent for improving bladder cancer treatment
Apoptosis. 2005 Oct;10(5):1095-103. Related Articles, Links
Quelle suite va être donnée ?

17- NCX 8001 pour la douleur neuropathique : quelles sont les études en cours ?

18- des essais sur les no-statines sont-ils en cours ?

19- des essais sur les no-enalapril sont-ils en cours ?

20- Selon http://www.europafinance.com/ les parts attribuées lors de l'AK aux fonds Framlington Health et Baker Brothers seraient actuellement en possession des dirigeants de Propharex.
Jean-François Capart et son épouse Rolande De Plaen possèderaient ainsi 7.76 % du capital.
Cela est-il exact ?

une insuffisance de NO serait cause d'hypertension portale

en agissant sur 2 protéines...

article sur l'hypertension portale :
http://www.snfge.asso.fr/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et-voie/faq/foie_hypertension-portale.htm

article sur la découverte :
http://www.news-medical.net/?id=13523

extrait :
"Previous studies have shown that, at the cellular level, portal hypertension results from reduced production of needed nitric oxide, which regulates expansion of the blood vessels.

Dr. Rockey's research identified how the nitric oxide production breaks down due to the effects of the protein GRK2. The protein attaches to another protein called AKT, interrupting the creation of nitric oxide. "

des news de NCX 4040

NCX 4040-useful agent for improving bladder cancer treatment
Apoptosis. 2005 Oct;10(5):1095-103. Related Articles, Links


Pro-apoptotic effect of a nitric oxide-donating NSAID, NCX 4040, on bladder carcinoma cells.

Fabbri F, Brigliadori G, Ulivi P, Tesei A, Vannini I, Rosetti M, Bravaccini S, Amadori D, Bolla M, Zoli W.

Istituto Oncologico Romagnolo, Forli, Italy.

Nitric oxide-releasing non steroidal anti-inflammatory drugs (NO-NSAIDs) are a promising class of compounds that cause cell cycle perturbations and induce apoptosis in cell lines from different tumors. We investigated the activity of a recently developed NO-NSAID (NCX 4040) in bladder cancer cell lines (HT1376 and MCR). Cells were treated with different drug concentrations for different exposure times. Cytostatic and cytocidal activity was tested by SRB assay and apoptosis was evaluated by TUNEL analysis, ANNEXIN V assay and fluorescence microscopy. To further investigate the cell death-inducing mechanisms of NCX 4040, we analyzed gp-170, caspase expression and mitochondrial membrane potential (Delta Psi) depolarization. NCX 4040 showed a striking cytocidal activity in both cell lines, reaching LC(50) at a 10-mu M and 50-mu M concentrations in HT1376 and in MCR cells, respectively, after an exposure of only 6 h followed by an 18-h washout. Apoptosis was triggered in up to 90% of cells and was associated with active caspase-3 expression and Delta Psi depolarization in both cell lines after a 6-h exposure. In conclusion, NCX 4040, which probably causes apoptosis via a mitochondrial-dependent mechanism, could prove to be a useful agent for improving bladder cancer treatment.

PMID: 16151642 [PubMed - in process]

des news de NCX 530

All: 1 Review: 0

1: Dig Dis Sci. 2005 Oct;50(10):1927-37. Related Articles, Links

Low direct cytotoxicity and cytoprotective effects of nitric oxide releasing indomethacin.

Tomisato W, Tanaka K, Tsutsumi S, Hoshino T, Yokomizo K, Suzuki K, Katsu T, Mizushima T, Mizushima T.

Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto, 862-0973.

Nitric oxide (NO) releasing non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have shown a marked reduction of gastrointestinal side effects and we here examined the cytotoxicity of NCX 530 (NO-indomethacin). Under conditions where indomethacin clearly induced both necrosis and apoptosis, NCX 530 induced neither. NCX 530 protected cells from celecoxib-induced necrosis and apoptosis. NCX 530 partially suppressed celecoxib-dependent membrane permeabilization and an inhibitor for guanylate cyclase suppressed the cytoprotective effect of NCX 530 against celecoxib. In vivo, NCX 530 alone produced fewer gastric lesions in rats than did indomethacin. A combination of the oral administration of celecoxib together with the intraperitoneal administration of indomethacin, but not of NCX 530, clearly resulted in the production of gastric lesions. The low direct cytotoxicity and the cytoprotective effect of NCX 530 observed in vitro may also act in vivo, thus ensuring that NCX 530 is safe for use on the gastric mucosa.

PMID: 16187199 [PubMed - in process]

La libération de NO expliquerait l'efficacité de l'aspirine selon une etude de Bayer

On connait tous les bienfaits et inconvénients de l'aspirine, ainsi que les avantages en terme de sécurité du ncx 4016 (NO-aspirine), pour rappel :
- plus efficace que l’aspirine dans l’inhibition de l’activation plaquettaire chez les patients diabétiques
- pourrait avoir un intérêt dans la prévention des complications cardiovasculaires chez ces patients
- effet protecteur de l’oxyde nitrique sur les lésions gastriques induites par l’aspirine
- plus grande activité d’inhibition des marqueurs de l’inflammation
- la gastro protection prodiguée par NCX 4016 est maintenue dans le cadre d’une co-administration avec le celecoxib (donc nouvel agent cardiovasculaire apte à être co-administré en toute sécurité)
- profil de tolérabilité gastrique optimal comparé à l'aspirine
- inhibe l'agrégation plaquettaire et le thromboxane aussi bien que l'aspirine mais n'induit pas le développement de lésions hémorragiques ni la formation d'ulcères gastriques ou duodénaux
(source site nicox)

Une étude financée apparemment par Bayer vient de mettre en lumière un nouveau mécanisme expliquant l'efficacité de l’acide acétylsalicylique:
"Il a prouvé que la substance a la capacité unique de déclencher la formation de l'oxyde nitrique. À l'aide de ceci, les globules blancs peuvent mieux combattre l'infection."
(traduction de la fin du 2e paragraphe)


Article original :

New mechanism of action of Aspirin discovered
02 Oct 2005

Dr. Derek W. Gilroy from the Centre for Clinical Pharmacology and Therapeutics in London is the winner of the 10th International Aspirin® Award. The British scientist has unearthed a hitherto unknown mechanism of action of acetylsalicylic acid (ASA) which explains how the active ingredient of Aspirin® inhibits inflammation. Dr. Gilroy's research is unusual in that his studies into the anti-inflammatory mode of action or, in other words, the inhibition of inflammation by ASA, are completely novel. He has shown that the substance has the unique ability to trigger the formation of nitric oxide. With the aid of this, white blood cells are better able to fight infection.

“Dr. Gilroy has demonstrated a biological effect of ASA, providing new insight into the mechanisms of action of acetylsalicylic acid in terms of inflammation and congenital immunity,” said Kurt Soland, Head of the Region Europe in Bayer HealthCare's Consumer Care Division, in recognition of the Award Advisory Board's decision. Added Soland, “Dedicated young scientists like Dr. Gilroy are gradually eliciting more and more of ASA's secrets. The International Aspirin® Award motivates them to study the substance and provides impetus for further research.”

Dr. Gilroy discovered in a series of experiments that ASA exerts its full anti-inflammatory effect in acute inflammation through the production of nitric oxide (NO). ASA was already known to inhibit the formation within the body of prostaglandins or “pain amplifiers” but that is not all that it does. The substance also produces inflammation-inhibiting hormones known as lipoxins, which in turn form nitric oxide (NO) and increase the nitric oxide levels in the blood. This phenomenon plays a prominent role in particular in acute inflammation, as NO regulates the transport of white blood cells to sites of infection and injury. If ASA is taken, it is easier for white blood cells to leave the blood system so that they can fight infection or repair injuries to tissues. As a result, warmth, redness, swelling and pain are reduced.

In his laudation to the British scientist, Professor Dr. Karsten Schrör, Head of the Institute of Pharmacology and Clinical Pharmacology at the Heinrich Heine University in Düsseldorf and a member of the Aspirin® Award Scientific Advisory Board, again clearly stressed the special significance of Dr. Gilroy's experiments. “Dr. Gilroy's discovery considerably broadens the known spectrum of the biological actions of the active ingredient of Aspirin® and demonstrates that only some of the numerous biological activities of ASA have been investigated to date.”

http://www.press.bayer.com

source : http://www.medicalnewstoday.com/medicalnews.php?newsid=31435