NCX 4016 & le cancer du colon

Comme nous le savons tous, la molécule NCX 4016 (NO-Aspirine) pourrait intéresser plusieurs types de pathologies, celle-ci faisant actuellement l'objet de différentes études qui concernent:

- La PAOD dont des résultats de phase IIb devraient être rendus public lors de ce second semestre 2005.
- Le diabète dont des résultats de phase IIa, sur l'activation plaquettaire, ont été communiqués en mars 2005, et dont d'autres résultats (tjrs de phase IIa), sur la nephropathie diabétique, devraient être rendus public ce second semestre.
- Et enfin le cancer du colon.

Pour cette dernière pathologie, Nicox a reçu, à plusieurs reprises, des subventions de la part du NCI, Nationale Cancer Institute. On en compte trois, le 21/09/2000 (?), le 09/07/2001 ($2 millions) et enfin le 13/03/2003 ($3.3 millions). Depuis cette date, les news au sujet de cette pathologie sont quasi-inexistantes si ce n'est quelques abstracts se trouvant sur Pubmed.
Or, voici un très intéressant article, datant vraisemblablement d'avril 2005, issu du site du National Cancer Institute. On y apprend qu'une étude humaine vient tout juste de débuter (depuis une semaine à la parution de cet article). Cette étude inclue 240 patients (l'équivalant d'une phase IIb)). On y apprend également que la prise, pendant 3 semaines, du NCX 4016 avait réussi à faire régresser de 59% les tumeurs cancéreuses chez la souris, et de 75% chez le rat ! Sinon, le médecin souligne aussi que cette molécule ne semble pas se limiter au cancer du colon puisqu'elle a empêché, et ce à 90%, la formation de cellules cancéreuses au niveau du pancréas !
Quoi qu'il en soit, je ne sais pas si Nicox parviendra à trouver un partenaire pour financer la phase III pour la PAOD, par contre, ce qui semble certain, c'est que Nicox a d'ors et déjà trouvé celui qui financera les études de phase III pour le cancer du colon...

J'ai presque envie de dire: @nticipez ! ;-)

Bonne lecture !


Novel Aspirin Offers Promise for Colorectal Cancer Prevention


Most people probably would not associate car exhaust fumes with cancer prevention. Those fumes, however, contain nitric oxide (NO), gas molecules also produced by human cells that are essential to the regulation of a host of important biological functions, from the immune response to blood pressure.
A great deal of research these days is focused on taking advantage of some of this air pollutant's remarkable regulatory talents. Human clinical trials are now testing, for example, "NO-donating" compounds to treat diseases and conditions as diverse as asthma and Alzheimer's. Last week the first human clinical trial was initiated testing an NO-donating aspirin as a chemopreventive agent against colorectal cancer.
The research into this compound, a derivative of aspirin-releasing nitric oxide dubbed NCX4016, builds on data from epidemiologic studies and clinical trials showing that regular use of traditional aspirin can significantly reduce colon polyp formation in those at high risk of developing them, including those already treated for colorectal cancer. According to Dr. Basil Rigas, chief of the Division of Cancer Prevention at the State University of New York at Stony Brook, in laboratory and animal model studies he has led, NCX4016 has proven hundreds of times more potent than traditional aspirin in inhibiting growth of colon cancer cells in cell cultures. And in a mouse model of colon cancer, mice given NCX4016 daily for 3 weeks had a 59 percent tumor reduction on average. In a similar study using rats, tumor growth was reduced by 75 percent, and new tumors failed to grow. In both cases, the drug was effectively free from toxicity. The gastrointestinal (GI) toxicity often seen with regular aspirin use and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) like ibuprofen fueled the development of NO-donating NSAIDs in the mid-1990s. "NO," says Dr. James Crowell, a program director in the NCI Division of Cancer Prevention, "stimulates vasodilation and mucous secretion by the cells that line the GI tract."
So an NSAID that releases NO may effectively nullify the NSAID's ability to cause serious, sometimes life-threatening problems such as bleeding ulcers. What initially brought NO to the research forefront, however, was something altogether different: the discovery in the late 1980s of its role as a signaling molecule in the cardiovascular system - the first time a gas molecule was found to participate in the communication network within cells that regulate functions such as growth, division, and death. The discovery, for which a trio of scientists was awarded the 1998 Nobel Prize, spurred researchers from across the globe to see if NO played a similar role in other organ systems.

What they found is that "nitric oxide regulates nearly every tissue in your body," says Dr. David Wink, a principal investigator in NCI's Center for Cancer Research Radiation Biology Branch who has been studying the ubiquitous molecule for nearly 15 years. His lab's work has led to some intriguing discoveries. "We have found that changes in the doses of our NO donor compounds by very small amounts cause profound changes in tumor cells and signal transduction," Dr. Wink says.
Following on their studies showing that, in cell culture, tumors can use NO to promote angiogenesis, Dr. Wink's laboratory is now in the early stages of investigating how inhibiting NO affects standard cancer therapy. "We've found that if we inhibit NO after radiation or chemotherapy treatments, we see tremendous increases in the treatments' efficacy," he says.
As for chemoprevention, NCX4016's promise, Dr. Rigas notes, is not limited to colorectal cancer. In an animal model system of pancreatic cancer, treatment or pre-treatment with NCX4016 prevented 90 percent of pancreatic cancers. His laboratory has received several grants to study NO's mechanism of action, work primarily focused on elucidating what intracellular signaling pathways it affects. So far, several pathways have stood out, including NF-?B and Wnt, both of which are thought to be involved in carcinogenesis.
The molecular biology of NO in cancer is still not well understood, stresses Dr. Crowell. Additional research will provide insight into the potential long-term impact of NCX4016's use and help guide its potential use in combination with other therapies.
The trial initiated last week - supported by NCI and conducted in conjunction with NicOx, the French company that is developing a number of NO-donating agents for a wide variety of indications - will include a pharmacokinetic component aimed at answering some of those questions. It will recruit 240 patients at high risk of colorectal cancer and test whether, after 6 months of treatment, the drug can prevent or arrest the growth of microscopic lesions found in the colon lining, called aberrant crypt foci, which are thought to be polyp precursors.
Although the potency NCX4016 has displayed in laboratory and animal model studies is enticing, says Dr. Rigas, in the relatively new area of chemoprevention, establishing safety is paramount. "With chemoprevention, you're administering an agent to an otherwise healthy individual at risk for developing a cancer," he says. "And that person is committed to receiving that agent for a very long time."



source nicox
http://www.nicox.com/upload/2èsbventionNIH-9%20juil01.htm
http://www.nicox.com/upload/NIH%20Grant%20NCX%204016-French.pdf
http://www.cancer.gov/ncicancerbulletin/NCI_Cancer_Bulletin_040505/page4

Nitrodexketoprofen (HCT 2037)

Subanalgesic doses of dexketoprofen and HCT-2037 (nitrodexketoprofen) enhance fentanyl antinociception in monoarthritic rats.

Gaitan G, Herrero JF.

Departamento de Fisiologia, Facultad de Medicina, Campus Universitario, Universidad de Alcala, Alcala de Henares, 28871 Madrid, Spain.

Subanalgesic doses of the non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID) dexketoprofen trometamol and nitroparacetamol (NCX-701) enhance mu-opiate fentanyl effect in acute nociception. It is not known if a similar combination of drugs is effective in situations of spinal cord sensitization. The aim of this study was to assess if the enhancement of fentanyl antinociception can be observed in carrageenan-induced monoarthritis, when combined with dexketoprofen (DKT) or nitrodexketoprofen (HCT-2037). Withdrawal reflexes were recorded as single motor units in male Wistar rats anesthetized with alpha-chloralose. Fentanyl was studied alone and in the presence of 0.4, 0.8 micromol/kg of DKT or 0.3 micromol/kg of HCT-2037. In responses to noxious mechanical stimulation, the ID50 of fentanyl was enhanced twofold by 0.8 micromol/kg DKT and more than fourfold by HCT-2037 and no significant recovery was observed 45 min later. DKT 0.4 micromol/kg was, however, very little effective. The opioid antagonist naloxone did not reverse the effect. Enhancement of fentanyl effect on wind-up was only observed with HCT-2037 but not with DKT. We conclude that the combined administration of subanalgesic doses of dexketoprofen derivatives, specially its nitroderivative, and the mu-opiate fentanyl is an effective antinociceptive therapy in situations of articular inflammation involving a naloxone-independent mechanism of action.

PMID: 15680185 [PubMed - indexed for MEDLINE]

A propos du Dexketoprofen Trometamol

How does it work?

Dexketoprofen belongs to a class of medicines called non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It works by blocking the action of a substance in the body called cyclo-oxygenase. Cyclo-oxygenase is involved in the production of chemicals in the body called prostaglandins. Prostaglandins are produced in response to injury or certain diseases and would otherwise go on to cause swelling, inflammation and pain. By blocking cyclo-oxygenase, dexketoprofen prevents the production of prostaglandins and therefore reduces inflammation and pain.


What is it used for?

Mild to moderate pain


Warning!

This medicine may cause dizziness and so may affect your ability to drive or operate machinery safely. Do not drive or operate machinery until you know how this medicine affects you and you are sure it won't affect your performance.
For fast relief of pain, take at least 30 minutes before food, as food delays the absorption of this medicine from the gut.
This medicine is not for long term use


Use with caution in

Decreased heart function
Disorders involving the formation of blood cells (haematopoietic disorders)
Elderly people
Excess retention of water in the body tissues (fluid retention)
History of allergies
Long-term inflammation of skin and some internal organs (systemic lupus erythematosus)
Low volume of circulating blood (hypovolaemia)
Mild to moderately decreased liver function
Mildly decreased kidney function
Syndrome with symptoms of systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, and raynaud's phenomenon (mixed connective tissue disease)


Not to be used in

Active bleeding
Allergy to aspirin or other medicines in this class
Asthma or history of asthma
Bleeding disorders
Bleeding from the stomach or intestines
Breastfeeding
Children
Crohn's disease
History of stomach or duodenal ulcers or indigestion
Inflammation of the bowel and back passage
Inherited tendency to bleed (haemorrhagic diathesis)
Moderate to severely decreased kidney function
Peptic ulcers
Pregnancy
Severe heart failure
Severely decreased liver function

This medicine should not be used if you are allergic to one or any of its ingredients. Please inform your doctor or pharmacist if you have previously experienced such an allergy. If you feel you have experienced an allergic reaction, stop using this medicine and inform your doctor or pharmacist immediately.

Vu les effets secondaires engendrés par cette molécule, on comprend rapidement l'intéret de Nicox pour celle-ci !

Biotech et pharma, le grand rattrapage ?

Selon Xavier d’Ornellas, gérant spécialisé dans les valeurs biotech et pharmaceutiques, plusieurs facteurs soutiennent un retour vers le secteur

La récente acquisition par Pfizer de Vicuron Pharmaceuticals annonce-t-il le réveil du secteur en Bourse ?

Xavier d’Ornellas : Effectivement, nous pensons que cette opération, qui permet à Pfizer de renforcer son leadership dans les antibiotiques et les antifongiques, par son ampleur (1,9 milliard de dollars, prime de 84% par rapport au dernier cours coté), peut être un signal fort pour l’ensemble du secteur. D’ailleurs depuis, le 16 juin, date de l’annonce de cette acquisition, l’indice Nasdaq Biotech progresse de 5,5% contre 0,96% au S&P 500. Les investisseurs comment en effet à en tirer les conclusions. L’opération confirme que les biotechnologies sont une source majeure d’innovation pour l’industrie pharmaceutique qui utilise ses ressources financières considérables pour acquérir les nouveaux produits qui lui font aujourd’hui défaut.

Les investisseurs ont-ils vraiment envie de revenir sur des valeurs de biotechnologies qu’ils jugent souvent très risquées ?

X. d’O. : L’acquisition de Vicuron par Pfizer a été perçue positivement pour l’industrie pharmaceutique. Pour preuve, Pfizer a continué de progresser en Bourse après l’annonce de l’opération. Au total, je pense que le sentiment des investisseurs va continuer de s’améliorer. Le rebond des petites et moyennes valeurs va se poursuivre car cet événement agit comme un révélateur de la sous-évaluation des sociétés en début de cycle produit ou en phase finale de développement. L’aversion au risque a conduit les investisseurs à des excès de prudence. On voit avec Pfizer que lorsque ce n’est pas le marché boursier qui valorise une société, ce sont les industriels s’en chargent.

Quelles sont les valeurs qui pourraient profiter prioritairement ce rattrapage ?

X. d’O. : Les sociétés qui présenteront leurs résultats prochainement devraient être favorisées car je pense qu’ils seront, dans un certain nombre de cas, meilleurs qu’attendu. Je pense à Gilead, The Medecine Company, Cubist Pharmaceuticals. Le secteur pharmaceutique dans son ensemble devrait également bénéficier du changement d’attitude des investisseurs. Les groupes pharmaceutiques ont entamé des programmes importants de restructuration pour maintenir leur profitabilité. Ils disposent de moyens pour investir dans des entreprises de biotech en attendant les nouveaux produits issus de leur recherche interne. En Europe, nous apprécions particulièrement Roche et Sanofi-Aventis.

Les attentats de Londres ont-ils un impact particulier sur le secteur ? Plus généralement la menace terroriste pèse-t-elle sur les valorisations des biotech et des pharmaceutiques ?

X. d’O. Les attentats de New York et de Madrid avaient contribué à une forte augmentation de la prime de risque sur les marchés. La pharmacie et les biotechnologies en avaient souffert du fait de niveaux de valorisations plus élevés qu'aujourd'hui. Les attentats de Londres ne devraient pas avoir d'impact plus négatif pour la pharmacie ou les biotechnologies que sur le reste du marché. On peut même penser que ces événements vont contribuer au retour en grâce des valeurs défensives dont font partie ces deux secteurs.

Propos recueillis par Jean-François Eyraud

* Xavier d’Ornellas est responsable de la gestion chez CCR Chevrillon Philippe des fonds Mercure Pharmacie et Mercure Biotech

Quelles attentes pour ce second semestre ?

Voici un résumé non exhaustif des différentes news et événements qui pourraient éventuellement survenir au second semestre de cette année 2005. Comme il est non exaustif, il est donc destiné à être complété (et même corrigé si besoin!) ! ;-)


1) L'annonce du début de phase II du NCX 1000 en partenariat avec Axcan qui devrait intervenir selon Axcan vers la fin septembre.
2) Le partenariat avec Pfizer qui devrait, selon toutes vraisemblances, débouché sur un ou plusieurs programmes cliniques. Ce qui veut bien sûr dire des rentrées de cash pour Nicox.
3) A peu prés le même topo avec Ferrer où un programme est actuellement en cours afin d'identifier une molécule ayant un potentiel commercial maximun et un début d'étude clinique (accéléré sic!) à la clef.
4) Au sujet de la molécule 4016, nous devrions également connaître les résultats de phase IIb portant sur la PAOD. Et également, selon Momo (j'prend pas de risques sur ce coup ! ;-)), nous devrions connaître très prochainement les conclusions d'une autre étude, concernant toujours 4016, mais cette fois portant sur le diabète.
5) Ettttt... :-) bien entendu, Nicox devrait annoncer le lancement de la phase III du fameux (vous verrez un jour!) HCT 3012. Ce lancement reste néanmoins soumis à une ultime réunion avec la FDA à l'issue de laquelle ce lancement pourrait être néanmoins repoussé au 1er trimestre 2006.

Du côté des news beaucoup plus hypothètiques (à mon sens du moins!), nous pourrions avoir aussi:

- Des nouvelles de Biolipox et du NLA (NCX 1510) où la phase IIa a donné d'excellents résultats (22/02/2005). Une phase IIb est attendue seulement c'est silence radio depuis cette date ! Peut-être sont-ils à la recherche d'un partenaire pour financer cette phase IIb ?
- Des news de Merck seraient également les bienvenues ! Voici 2 ans à présent d'un partenariat a été signé avec ce labo, depuis plus rien !... Alors ça commence à bien faire hein ! Demain je les appelle ! :-)
- Nicox a clairement exprimé au travers de différents communiqués, son désir de trouver un partenaire pour 2 de ses molécules: 1026 et 1020. Peut-être aurons-nous la joie de voir un joli communiqué un matin... un matin tout tranquille... ;-)
- Pareil pour 4016 et 701. Recherche partenaire à forte poitrine !! Mis à part où pour la première (molécule!), Senior Garufi semble vouloir entamer les études de phase III tout seul. Y parviendra-t-il ? La suite au prochain épisode !
- Reste une ou des nouvelles molécules sorties du chapeau comme par exemple le NCX 911 (NO-Viagra) dont les études semblent se poursuivre si on se fie aux abstracts présent sur Pubmed. Par qui, pour qui, pour quoi ? That's the question.

Bonne soirée !

les medecines antiques conseillent aussi le NO

Extraits :
[...] Ayurvedic texts describe five types of difficulty in breathing, all of which are referred to as Shvasa. Of these five, Tamaka Shvasa refers to asthma.[...]

Numerous herbs are prescribed in the Ayurvedic literature for the treatment of asthma. Well known among them are Tulasi (Ocimum sanctum), Amalaki (Emblica officinalis) and Vasaka (Adhatoda vasica).
Tulasi, also known popularly as holy basil, is an indigenous plant of India, and has been used since the Vedic period. In several ancient systems of medicine, including Ayurveda, Greek, Roman, Siddha and Unani, Tulasi has been used in the treatment of diseases of the heart and blood, asthma, and bronchitis1.[...]

Various studies have demonstrated the powerful antioxidant potential of Tulasi. Researchers have found that Tulasi exhibited strong nitric oxide (NO) scavenging activity, which could be responsible for containing pathological conditions such as asthma caused by the excessive generation of free radicals2,3. [...]

Source : http://thestar.com.my/health/story.asp?file=/2005/8/14/health/11751945&sec=health

Vous croyez que la FDA dira à nicox de laisser tomber les phases cliniques vu que des milliers de personnes ont testé le concept depuis des siècles avec succès ? ;-)

Des nouvelles de ncx-1000

La FDA a entériné une demande de présentation de drogue nouvelle de
recherche pour NCX-1000, un dérivé donateur d'oxyde nitrique breveté de
l'ursodiol, destiné au traitement de l'hypertension portale, une complication
de stade avancé liée aux maladies chroniques du foie. Le programme de
développement clinique de phase I, conçu pour démontrer la tolérabilité et
l'innocuité de NCX-1000, a été complété. Axcan prévoit débuter une étude de
validation thérapeutique pilote de phase II à la fin de l'exercice 2005.


http://www.cnw.ca/fr/releases/orgDisplay.cgi?okey=65742
11 août 2005

Strategies to Prevent Type 2 Diabetes

http://www.rednova.com/news/health/205582/strategies_to_prevent_type_2_diabetes/

Comme c'est très long voilà l'extrait où l'on mentionne le NO :

" Potential mechanisms of action of the antihypertensive agents

The mechanisms of action whereby these medications prevent type 2 diabetes are speculative25. ACE inhibitors not only block the conversion of angiotensin I to angiotensin II, but also increase bradykinin levels through inhibition of kininase II-mediated degradation57,58. These higher levels lead to increased production of prostaglandins E^sub 1^ and E^sub 2^ and nitric oxide, which improve exercise-induced glucose metabolism59 and muscle sensitivity to insulin60-62, resulting in enhanced insulinmediated glucose uptake. Furthermore, the peripheral vasodilatory actions of ACE inhibitors and ARBs lead to an improvement in skeletal muscle blood flow, the primary target for insulin action and an important determinant of glucose uptake. This effectively increases the surface area for glucose exchange between the vascular bed and skeletal muscles. Clinical evidence supporting this effect has been provided by Morel and coworkers63, who have shown improved insulin sensitivity when enalapril was given for 12 weeks to 14 obese, hypertensive, and dyslipidemic patients. "

et les travaux reliant le NO au transport du glucose :
- Balon TW, Nadler JL. Evidence that nitric oxide increases glucose transport in skeletal muscle. J Appl Physiol 1997;82:359-63
- Fryer LG, Hajduch E, Rencurel F, et al. Activation of glucose transport by AMP-activated protein kinase via stimulation of nitric oxide synthase. Diabetes 2000;49:1978-85
- Henriksen EJ, Jacob S, Kinnick TR, Youngblood EB, Schmit MB, Dietze GJ. ACE inhibition and glucose transport in insulinresistant muscle: roles of bradykinin and nitric oxide. Am J Physiol 1999;277:R332-6