Document de référence 2005

Il est disponible sur le site de l'AMF : doc référence Nicox.
Pour ceux qui n'auraient pas la patience ou le courage de lire les 275 pages, je me suis dévoué ;)
Voici donc les principales informations qui y figurent :
quelques extraits pour ceux qui n'ont ps le temps de tt lire
cela vient bien sûr du document de référence 2005 :

Sur la période du 1er janvier 2004 au 31 décembre 2004, la Société a
racheté 157 000 actions pour une valeur de € 575 000 et a revendu 172 781 actions pour une valeur de € 651 000, pour assurer la régularisation du cours de bourse de l'action par interventions sur le marché, dans le cadre du contrat de liquidité signé avec la Société Générale. Au 31 décembre 2004, la Société détenait 11 235 actions propres valorisées au coût historique unitaire de € 3,84, soit une valeur de € 43 000. Au 31 mars 2005, la Société détenait 10 421 actions propres valorisées au coût historique unitaire de € 4,05, soit une valeur de € 42 213.
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ncx 4016
Faisant suite à ces résultats, NicOx a initié une étude multi-centrique pivot chez 420 patients atteints d’AOMI avec le périmètre de marche comme critère d’évaluation principal d’efficacité. Le recrutement de 450 patients a été finalisé en janvier 2005 et les résultats sont attendus à la fin de l’année 2005.

NicOx entend rencontrer une autorité réglementaire en vue de mettre en place un plan de développement du NCX 701 jusqu’à l’autorisation de mise sur le marché. Au jour d’aujourd’hui, NicOx n’envisage pas de conduire seule de nouvelles études cliniques ; ce choix sera périodiquement réexaminé.
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Après avoir démontré la preuve du concept de tolerabilité améliorée et d’efficacité au moins équivalente avec le NCX 1022, NicOx et son partenaire Ferrer ont décidé de ne pas retenir le NCX 1022 comme composé stéroïdien principal et se concentrent à présent sur un programme de synthèse et de criblage d’une série de stéroïdes donneurs d’oxyde nitrique plus puissants pour identifier un nouveau candidat à développer présentant un potentiel commercial maximal, ce afin de conduire un programme de développement accéléré.
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NicOx envisage de conduire une nouvelle étude de Phase I portant sur une nouvelle formulation des comprimés de HCT 1026. Au jour d’aujourd’hui, NicOx n’envisage pas de conduire seule de nouvelles études cliniques ; ce choix sera périodiquement réexaminé.
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ncx 1000
Il est prévu d’initier le programme clinique de phase II en 2005.
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Les importants projets de recherche :
• Nouveaux anti-hypertenseurs disposant de propriétés protectrices des
organes.
De récentes recommandations de sociétés scientifiques supportent l’idée
que des besoins thérapeutiques restent insatisfaits en matière de prise en charge de la pression artérielle. De nouveaux traitements plus puissants devraient contribuer à une réduction du nombre d’évènements graves tels que l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral.
Guidé par ce besoin, de nouveaux anti-hypertenseurs donneurs d’oxyde nitrique ont été synthétisés et caractérisés. Par exemple, un dérivé nitré de l’enalapril a démontré, dans des modèles de déficience cardiaque et d’hypertension, disposer d’une activité supérieure à celle du composé de référence. Le fait de cibler les maladies cardiovasculaires au travers d’approches multiples combinant la libération d’oxyde nitrique aux mécanismes spécifiques d’agents anti-hypertenseurs sélectionnés devrait contribuer à la création d’une valeur ajoutée thérapeutique (30).
• Nouveaux agents de réduction des lipides avec un délai d’action
amélioré.
Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines,
agents hypocholestérolémiants, réduisent l’incidence des maladies coronaires cardiaques. NicOx s’est appuyé sur le fait qu’une partie de leurs propriétés, au-delà de la réduction des lipides, est attribuable à la stimulation de la synthèse de l’oxyde nitrique dans les cellules de l’endothélium. Partant de ce constat, NicOx a alors modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d’améliorer les effets bénéfiques de l’oxyde nitrique.
De fait, ces nouveaux composés disposent d’effets anti-inflammatoires prononcés qui ont été mis en évidence dans des modèles prédictifs de leur potentiel thérapeutique pour le traitement des désordres cardiovasculaires tels que le syndrome coronaire aigu et les pathologies vasculaires périphériques. A titre d’exemple les dérivés nitrés de l’atorvastatine ou de la pravastatine représentent une nouvelle génération prometteuse de traitements destinés au traitement de l’artériosclérose et des évènements cliniques cardiovasculaires qui lui sont associés.
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• Renforcement de l'efficacité dans la douleur aïgue et chronique
Différents travaux de recherche ont clairement démontré l’intérêt de la
libération d’oxyde nitrique pour améliorer les propriétés anti-inflammatoires de classes de produits très largement utilisés (par exemple les AINS et les glucocorticoïdes). Afin de poursuivre l’exploration dans cette voie, de nouveaux AINS donneurs d’oxyde nitrique, corportant des propriétés anti-oxydantes, ont été caractérisés dans plusieurs modèles de maladie. Dans un domaine de recherche différent, il a été démontré que l’oxyde nitrique améliore les effets de la gabapentine, traitement de référence dans la douleur neuropathique et un composé test, NCX 8001, s’est d’ailleurs montré efficace dans des modèles de douleur neuropathique avec notamment un profil supérieur à celui du composé de référence. De plus, l’oxyde nitrique contribue à atténuer le processus inflammatoire. L’ensemble de ces données a amené NicOx à explorer plus avant le potentiel des médicaments donneurs d’oxyde nitrique dans le traitement de la douleur neuropathique, un domaine dans lequel le besoin médical reste élevé.
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NicOx a reçu une licence irrévocable, mondiale, gratuite, non exclusive, avec faculté de consentir des sous licences, tant de ces données que des brevets développés par AstraZeneca dans le cadre de la collaboration.
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ncx 1510 (biolipox)
Au 31 décembre 2004, les essais cliniques de phase II sur ce composé se poursuivent.
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ncx 1000 (axcan)
Au 31 décembre 2004, les essais cliniques de Phase I sur ce composé sont en cours.
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... et NitroMed, Inc. (États-Unis), laquelle avait signé en janvier 2003 un accord de collaboration de recherche avec une filiale de Merck & Co.,Inc. Cet accord, qui était basé sur le développement de dérivés nitrés d’AINS sélectifs de la COX-2, a été mentionné comme résilié dans le rapport annuel de NitroMed déposé auprès de la « Securities and Exchange Commission » en novembre 2004 (formulaire 10K).
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Les brevets (page 50) :
Au 31 décembre 2004, le portefeuille de brevet de la Société comprend 437 brevets délivrés et 415 demandes de brevets.
Chaque brevet délivré et chaque demande de brevet couvrent plusieurs
produits.
Afin d'obtenir un brevet garantissant la plus large protection possible,
NicOx commence par soumettre une demande de brevet prioritaire aux Etats-Unis ou en Europe, ce qui détermine la date de priorité. Dans l'année de cette demande, elle dépose une demande internationale dans le cadre du Traité de Coopération des Brevets (Patent Cooperation Treaty ou PCT) et, en fonction de l’importance de l’invention, dans des pays n’adhérant pas au PCT tels que, par exemple, l’Argentine. Dans les trente mois du premier dépôt (établi par la date de la demande prioritaire), et après examen PCT, la Société dépose une demande de brevet auprès de l'OEB, aux États-Unis, au Japon et dans d'autres pays importants comme l'Australie, le Brésil, le Canada, la Corée, Hong Kong, Israël, Norvège, la Nouvelle-Zélande, la Pologne, le Mexique et la Russie. Les brevets délivrés par l'OEB couvrent la plupart des pays de l'Union européenne et sont systématiquement validés par des brevets distincts dans chaque pays.

Au cours de l’exercice 2004, 112 brevets ou demandes de brevet relatifs aux AINS donneurs d’oxyde nitrique ont été transférés à NicOx par AstraZeneca. La Société a également acquis les droits sur un brevet portant sur un procédé de production d’un corticostéroïde donateur d’oxyde nitrique et sur un brevet portant sur de l’acide salicylique donneur d’oxyde nitrique.

L'un des concurrents de NicOx, NitroMed, Inc., détient plusieurs brevets
américains. Le brevet américain no6.297.260 porte sur des composés contenant un groupe de monoxyde nitrique ou un groupe de nitrogène dioxyde liés à un AINS conventionnel. La formule générale objet des revendications, à savoir les AINS liés à un groupe de dioxyde nitrique, couvre certains des AINS donneurs d’oxyde nitrique de NicOx.
La Société a obtenu de la part de cabinets d’avocats américains réputés des consultations desquelles il ressort que le brevet de NitroMed serait invalidé par les brevets et publications antérieurs de NicOx. Néanmoins, en cas d'action judiciaire intentée par NitroMed à l’encontre de la Société il ne peut être garanti que NicOx gagnerait une telle action ni que toute licence nécessaire pour commercialiser ses NO-AINS serait disponible à des conditions acceptables.
En mai 2003, Merck et NitroMed ont engagé, auprès de l’Office Européen des Brevets, un recours en annulation concernant le brevet européen N°904110 attribué à NicOx relatif à la réduction de toxicité de médicaments grâce à l’utilisation de composés organiques contenant un groupe nitrate ou de composés inorganiques contenant un groupe oxyde nitrique. Aucun des produits du portefeuille de NicOx n’est couvert par le brevet objet de ce recours. La Société conteste devant l’Office Européen des Brevets les recours en annulation déposés par Merck et NitroMed. La décision de l’Office Européen des Brevets devrait intervenir fin 2005 ou début 2006.


La Société ne pense pas demander les autorisations réglementaires nécessaires pour la commercialisation d'un de ses candidats médicaments avant au minimum 2008 ni être en mesure d'en commercialiser un avant au moins une année supplémentaire après cette demande.
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des pertes d'exploitation sont prévisibles dans la mesure où :
• la Société prépare le passage en phase III d’un candidat médicament,
• quatre candidats médicaments sont en phase II de développement
clinique, et deux sont en phase I,
• des candidats médicaments additionnels pourraient être sélectionnés
pour entrer en développement clinique,
• la Société investit dans la recherche,
• certains produits candidats sont amenés à un stade de développement plus avancé par la Société avant de conclure un accord de collaboration pour leur développement et leur éventuelle commercialisation.
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Dans le cadre du contrat avec Axcan, certaines dépenses de recherche et développement relatives au composé NCX 1000 seront partagées entre les deux partenaires, et cela jusqu’à la fin des études de phase II. Les essais de phase III et les procédures d’enregistrement seront réalisés par Axcan dans les territoires licenciés. L’accord signé avec Biolipox prévoit que les coûts de développement cliniques des composés sélectionnés sont supportés intégralement par Biolipox. En ce qui concerne l’accord signé avec Merck, en cas d’exercice de l’option exclusive de licence, et en cas d’accord, Merck prendra en charge le financement, au niveau mondial, des coûts
futurs de développement et de commercialisation des composés sélectionnés.
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Le contrat signé avec Ferrer prévoit que Ferrer financera le processus de
développement des composés sélectionnés jusqu’à l’enregistrement. Enfin, dans le cadre du contrat signé avec Pfizer, à l’issue d’une première phase de collaboration réussie, Pfizer prendra en charge le financement des phases ultérieures de développement et l’ensemble de la commercialisation future des composés sélectionnés.
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Par ailleurs, Elizabeth Robinson a démissionné de ses fonctions salariées à effet du 31 décembre 2004. Le 25 février 2005, Elizabeth Robinson a été désignée en qualité d’administrateur de NicOx Srl.
Elle interviendra désormais pour la coordination de la stratégie de développement du groupe, la négociation et le suivi des partenariats et pour la communication avec les actionnaires et investisseurs.
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un avenant à l’amendement au contrat cadre de recherche et de codéveloppement du 15 janvier 2003 qui concerne le NO-cetirizine pour usage local. Il a en particulier modifié le pourcentage des revenus de licence que Biolipox pourrait être amenée à reverser à NicOx.
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En 2004, NicOx a procédé à un remodelage de son business plan pour tenir compte de nouveaux choix stratégiques et de nouveaux objectifs opérationnels. Les éléments figurant dans le business plan constituent la base pour l’élaboration des autres documents prévisionnels.
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