Les No-statines de Nicox

Voici un post de Nova qui a quelques soucis avec le blog ;-)

Les No-statines de Nicox

- NCX 6550 (NO-PRAVASTATINE)
- NCX 6553 (NO-FLUVASTATINE)
- NCX 6560 (NO-ATORVASTATINE)

Ces NO-statines ont fait l'objet d'un dépôt de brevet. Voir le Bulletin Européen des Brevets du 22.02.2006, page 30, ou le post sur Boursorama

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Quelques éléments sur le marché des statines :

D'après les sites :
http://www.lemonde.fr/web/article/0,1-0@2-3234,36-665811,0.html
Pharmanetwork
http://www.grouperechercheactionsante.com/interactLLG46.htm

Les statines (médicaments anticholestérol) représenteront autour de 37 milliards de dollars de chiffre d'affaires en 2008.

L'anti-cholestérol Lipitor (Atorvastatine) a généré 12,2 milliards de dollars sur 2005. Son brevet expire en 2011. Il y a aussi le Zocor (Simvastatine) de Merck dont le brevet vient de tomber. La concurrence des génériques commence à se faire sérieusement sentir (notamment Teva) et le Lipitor comme le Zocor perdent progressivement des parts de marché.

Le Lipitor ne représente plus « que » 34 % des nouvelles prescriptions, contre plus de 40 % l'an dernier, selon les statistiques d'IMS. Certains organismes payeurs ont déjà demandé aux médecins qui leur sont affiliés de prescrire du Zocor à la place du Lipitor, dans la mesure du possible, afin de bénéficier immédiatement de l'arrivée des génériques lors de la tombée du brevet. D'autres sont déjà passés à la Pravastatine, la molécule de Bristol-Myers Squibb, qui est copiée aux Etats-Unis depuis le mois d'avril.

Pour mémoire, en 2001, Bayer avait dû retirer ses médicaments anti-cholestérol Statltor et Cholstat (Cérivastatine), pour des cas de rhabdomyolyse, une maladie qui attaque les cellules des muscles, et a depuis procédé à un recentrage de ses activités. AstraZeneca est également présent sur ce marché avec le Crestor depuis 2004.

Pour tenter de réagir, Merck s'est associé à Schering-Plough pour lancer de nouveaux anti-cholestérols : Vytorin et Zetia, vendus en France sous les marques Inegy et Ezetrol. Pfizer étudie de son côté l'association d'une nouvelle molécule, le Torcetrapib, au Lipitor. Des études préliminaires ont montré que le Torcetrapib permet une augmentation du taux de bon cholestérol, mais pourrait aussi contribuer à augmenter la tension.

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Les No-statines de Nicox ont démontré de nombreux avantages par rapport aux composés de référence :

- D'après le site de Nicox :

"Plusieurs essais cliniques ont permis de démontrer que les statines, agents hypocholestérolémiants couramment utilisés, réduisent l'incidence d'insuffisance coronarienne et autres évènements sérieux comme l'attaque cérébrale, lorsque prescrits pendant une période prolongée.
NicOx a modifié la structure chimique de statines très fréquemment utilisées afin d'augmenter les effets bénéfiques attribuables à l'oxyde nitrique. De fait, les nouveaux composés, tout en conservant leur capacité à diminuer le taux de lipides, ont montré d'importants effets dépendants de l'oxyde nitrique, mis en évidence dans des modèles prédictifs de désordres cardiovasculaires tels que l'infarctus du myocarde et les troubles vasculaires périphériques, ainsi qu'une activité supérieure à celle du composé de référence. A titre d'exemple les dérivés nitrés de l'ATORVASTATINE ou de la PRAVASTATINE représentent une génération prometteuse de médicaments destinés au traitement de l'athérosclérose et autres désordres cardiométaboliques."

- Sur le NCX 6550 (NO-PRAVASTATINE)
Source : NCBI - Nov. 2005
A novel nitric oxide-releasing statin derivative exerts an antiplatelet/antithrombotic activity and inhibits tissue factor expression.

Department of Biomedical Sciences, Section of General Pathology, University of Bari, Bari, Italy.

BACKGROUND: NO-releasing statins are new chemical entities, combining HMG-CoA reductase inhibition and slow NO release, that possess stronger anti-inflammatory and antiproliferative activities than the native statins. OBJECTIVE: We evaluated the antithrombotic effects of nitropravastatin (NCX-6550) by assessing its activity on platelet activation and tissue factor (TF) expression by mononuclear cells in vitro and in vivo. METHODS AND RESULTS: In vitro, NCX-6550 inhibited (1) U46619- and collagen-induced platelet aggregation in buffer and plasma; (2) collagen-induced P-selectin expression in whole blood and (3) platelet adhesion to collagen-coated coverslips under high shear stress. These effects were displayed at concentrations of NCX-6550 ranging from 25 to 100 mum, and were totally reverted by the guanylylcyclase inhibitor ODQ (10 microm). Equimolar concentrations of pravastatin had no influence on these parameters of platelet function. LPS- and PMA-induced TF expression by blood mononuclear cells was also inhibited by NCX-6550 (IC50 13 microm), but not by pravastatin, as assessed by functional and immunological assays and by real-time PCR. In a mouse model of platelet pulmonary thromboembolism, induced by the i.v. injection of collagen plus epinephrine, pretreatment with NCX-6550 (24-48 mg kg(-1)) significantly reduced platelet consumption, lung vessel occlusion and mortality. Moreover, nitropravastatin markedly inhibited the generation of procoagulant activity by spleen mononuclear cells and peritoneal macrophages in mice treated with LPS. In these in vivo models too, pravastatin failed to affect platelet activation and monocyte/macrophage procoagulant activity. CONCLUSIONS: Our results show that nitropravastatin exerts strong antithrombotic effects in vitro and in vivo, and may represent an interesting antiatherothrombotic agent for testing in acute coronary syndromes.

- Sur le NCX 6553 (NO-FLUVASTATINE) et NCX 6550 (NO-PRAVASTATINE)
Source : NBCI - Juin 2004
Nitric oxide (NO)-releasing statin derivatives, a class of drugs showing enhanced antiproliferative and antiinflammatory properties.
Nicox Research Institute, Via Ariosto 21, 20091 Bresso, Milan, Italy. ongini@2nicox.it
Inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase, namely statins, exert pleiotropic actions beyond lipid-lowering effects. Their pharmacological activity on atherosclerotic plaque stability and vascular inflammation appears to be mediated, at least in part, by nitric oxide (NO). With the aim of enhancing the nonlipid-lowering properties of selected statins, we introduced a NO-releasing moiety into the structure of pravastatin (NCX 6550) and fluvastatin (NCX 6553). NO release was evaluated as nitrosylhemoglobin adduct formation by using EPR spectroscopy in rat blood. Both compounds produced a linear time-dependent increase in nitrosylhemoglobin formation, which is consistent with slow NO release kinetics. In PC12 cells, unlike their native statins, both compounds stimulated cGMP formation (NCX 6550, EC(50) = 2.3 +/- 0.2 microM; NCX 6553, EC(50) = 2.7 +/- 0.2 microM). Moreover, NCX 6550 potently inhibited cell proliferation in rat aortic smooth muscle cells (IC(50) = 2.2 +/- 0.3 microM) with a mechanism that involved both the polyamine and HMG-CoA reductase signaling pathways. Hence, mevalonate or putrescine partially reverted the effects of NCX 6550 and their combination was fully effective. In RAW 264.7 murine macrophage cells stimulated with lipopolysaccharide (1 microg/ml), NCX 6550, but not pravastatin, significantly decreased inducible NO synthase and cyclooxygenase-2 protein expression as well as nitrite accumulation. All together, the data show that the previously undescribed NO-releasing statins retain HMG-CoA reductase inhibitory activity and release bioactive NO slowly. Among the additional properties, compared with native statins, the NO-releasing statins show enhanced antiinflammatory effects. Thus, NO-releasing statins represent an interesting class of drugs having potential in the therapy of disorders associated with endothelial dysfunction and vascular inflammation.

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Reste à voir si les NO-statines trouveront leur place, à terme, sur le marché "encombré" des anticholestérols....

A noter aussi qu'on découvre depuis peu de nouvelles vertues potentielles aux statines : prévention de certains cancers (notamment celui du colon) et qualités antirétrovirales, notamment.
Voir à ce sujet :
Doctissimo
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