Accord Merck par le CIC 06/04/06

Merck, un accord plus lent à venir

La grande différence entre les 2 accords tient essentiellement au fait qu’il aura fallu à Merck 32 mois pour signer un accord avec NicOx contre 20 mois pour Pfizer.

Cela étant dit, il faut prendre en compte que Merck & Co a eu dans le même temps à gérer l’une des crises les plus graves de son histoire avec l’affaire Vioxx, qui cumule retrait volontaire du produit, accusations de tromperie et d’homicide, accusation de collusion avec la FDA, enquête du Sénat américain et procédure judiciaire de longue haleine (class action).

A noter aussi que Merck entretenait des relations étroites avec NitroMed, une entreprise US qui essayait de développer des NO-médicaments identiques à ceux de NicOx, malgré l’antériorité des brevets NicOx. A noter aussi que Merck & Co s’était associé en 2003 à NitroMed pour tenter d’invalider les brevets européens de NicOx ciblant l’amélioration des propriétés thérapeutiques d’un médicament en cas d’addition de NO.

De manière surprenante, mais pas forcément « innocente », les CEO et CFO de Nitromed ont démissionné de leurs postes respectifs le jour de l’annonce de l’accord de licence entre NicOx et Merck & Co.

Enfin, il est plus qu’évident que la signature du contrat entre Pfizer et NicOx a été un déclencheur de l’accord entre NicOx et Merck & Co. Ceci du simple fait que Pfizer prévoyait des milestones de 194 M€ pour toute autre indication hors ophtalmologie des produits codéveloppés.

Dans cette optique il semble raisonnable de penser que Merck & Co a signé avec NicOx pour au moins 3 raisons qui sont
1) l’intérêt des NO-médicaments dans l’hypertension,
2) l’impossibilité de les développer avec NitroMed et
3) bloquer toute dérive de l’agrément Pfizer vers l’hypertension.
Un accord important, signe de l’importance critique du NO-produit

Le domaine thérapeutique ciblé par le partenariat a été tenu secret jusqu’au moment de l’accord de licence de mars 2006, démontrant, s’il en était besoin, la « sensibilité » de Merck & Co sur ce segment thérapeutique de l’hypertension.
Les ventes de la franchise hypertension (Cozaar et Hyzaar) ont atteint 3 037 M$ en 2005, correspondant à une croissance de 8% sur l’année, avec une croissance plus modérée des ventes aux USA (+3% à 1 032 M$) qu’à l’export (+10%à 2 005 M$).
Une croissance moins importante au T4 (2% à 872 M$) fait que le groupe anticipe des ventes 2006 selon une fourchette relativement large de –5 à +5%, soit entre 2,9 et 3,2 MM$ bien que les 2 produits (agonistes des récepteurs angiotensine II / AIIA) soient restés les 1er de la classe thérapeutique en Europe et les n°2 aux USA.

A noter que l’accord avec NicOx, qui s’étend à toutes les classes thérapeutiques, prévoit en substance de faire du « NO-Cozaar » ou équivalent – mais aussi des « NO-autres classes de médicaments anti-hypertension » – un instrument (en cas de succès du développement) de revitalisation de plusieurs familles de médicaments anti-hypertenseurs qui sont actuellement génériqués ou proches de l’être.
Ceci pourrait mettre Merck & Co. dans une position très favorable à échéance 2010-2015 sur ce segment thérapeutique de première importance.


Accord Merck & Co. : une source de revenus potentiellement rapide

Nous estimons que le développement NO-médicament n°1, que nous estimons être le NOCozaar ou un équivalent, pourrait être un développement assez rapide en fonction de l’échéance brevetaire US de Cozaar / Hyzaar (6 avril 2010, incluant l’extension pédiatrique de 6 mois / brevet 5,153,197).
A noter cependant qu’un brevet de mars 1997 protège une forme II du Losartan qui pourrait protéger le produit jusqu’en 2017. A contrario, depuis fin août 2005, une société de génériques (Morton Grove Pharmaceuticals) cherche à pouvoir déposer une ANDA (dossier abrégé pour autorisation de générique) auprès de la FDA et a même déposé une question écrite (citizen petition) auprès de l’agence.

Hypothèses
A l’évidence, si le montant global des milestones possibles est connu (279 M€), ni le nombre de produits qui seront développés, ni la séquence de paiements par produits (paiements à chaque début de phase ou en début et fin de développement), ni les montants et le timing ne sont connus.
En fonction de la répartition en 5 grandes classes thérapeutiques (bétabloquants, alphabloquants, inhibiteurs de l’ACE, AIIA et inhibiteurs calciques) dans l’hypertension et de la possibilité qu’elles puissent bénéficier de l’adjonction de NO, nous estimons que l’accord cible 5 développements.

En conséquence, chaque développement devrait bénéficier d’un niveau de milestones d’environ 50 M€, le premier (à l’origine de l’accord) bénéficiant, lui, d’un volant de milestones de 79 M€.
Nous faisons par ailleurs l’hypothèse (en raison de développements longs) que les paiements interviendront
1) au moment de l’entrée en phase I,
2) de l’entrée en phase II,
3) de l’entrée en phase III,
4) au moment du dépôt de dossier auprès de la FDA / EMEA / MLWH (Japon) et
5) au moment de l’approbation du produit.

Nous estimons que le poids de chaque paiement correspondra à environ 5%, 10%, 20%, 31% et 33% du montant total soit des milestones 4, 8, 16, 25 et 26 M€ pour le 1er produit et pour les 4 suivants 2.5, 5, 10, 15 et 17.5 M€.
Une autre hypothèse concerne le temps moyen de chaque développement, que nous estimons à 5,75 ans – soit 70 mois (du démarrage de la phase I à l’approbation) pour ce type d’indication large qui cible la population globale.
Les 2 dernières hypothèses concernent le potentiel commercial de chacun des développements et la probabilité de succès. Comme préalablement, en fonction d’un taux d’échec limité des NO-médicaments, nous estimons un taux de succès initial de 7,5%.

En ce qui concerne les potentiels de chaque développement, nous estimons le 1er à hauteur du marché actuel du Cozaar (3 MM€) et à 2 MM€ chacun le potentiel des 4 suivants, qui ciblent le leadership sur chaque segment.

Auteur : François Hamon, analyste au CIC