NCX 6560 : vers un accord avec Pfizer ?

Contexte du marché des statines :

Le NCX 6560, dont on vient d’apprendre l’entrée en développement, est un dérivé nitré de l'Atorvastatine, statine commercialisée sous le nom de Lipitor (=Tahors=Sortis), anticholestérol phare de Pfizer qui a généré 12,2 milliards de dollars sur 2005 sur un marché des statines que l'on attend autour de 37 milliards de dollars en 2008 selon IMS Health (http://www.lemonde.fr/web/article/0,1-0@2-3234,36-665811,0.html).

Sur un an, les derniers chiffres indiquent que la classe de médicaments la plus vendue dans le monde est restée celle des anti-cholestérols, avec un chiffre d'affaires de 29,8 milliards et un taux de croissance de 7,9%. Le médicament le plus vendu sur les principaux marchés mondiaux est resté le Lipitor de Pfizer avec 11,6 milliards de dollars.

Le brevet du Lipitor (Atorvastatine) expire théoriquement en 2011. A noter que cette échéance pourrait être ramenée à 2010, une procédure en contestation ayant été engagée par le génériqueur indien Ranbaxy (http://www.pharmaceutiques.com/archive/une/art_977.html).

Les brevets de la Pravastatine (Bristol-Myers Squibb) et de la Simvastatine (Merck, Zocor) viennent de tomber et la concurrence de génériques commence à se faire sentir, notamment de la part du génériqueur Teva. La Pravastatine est copiée aux Etats-Unis depuis le mois d'avril et la Simvastatine le sera sous peu. Le Lipitor ne représente d'ores et déjà plus « que » 34 % des nouvelles prescriptions, contre plus de 40 % l'an dernier, selon les statistiques d'IMS. Certains organismes payeurs ont déjà demandé aux médecins qui leur sont affiliés de prescrire du Zocor à la place du Lipitor, dans la mesure du possible, afin de bénéficier immédiatement de l'arrivée de génériques suite à la tombée du brevet du Zocor. D'autres sont déjà passés à des génériques de la Pravastatine.

Face à la tombée du brevet protégeant son Zocor
(Simvastatine), Merck s'est associé à Schering-Plough pour
lancer de nouveaux anti-cholestérols : Vytorin et Zetia,
vendus en France sous les marques Inegy et Ezetrol.
AstraZeneca est également présent sur ce marché avec le
Crestor depuis 2004.


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Eléments connus de la stratégie de Pfizer face à l’arrivée
des statines génériques :

Pour se protéger de la concurrence des génériques et
conserver l’essentiel du marché des statines après la
tombée du brevet du Lipitor, Pfizer étudie l'association
d'une nouvelle molécule, le Torcetrapib, au Lipitor. Le
Torcetrapib augmente le taux de bon cholestérol
(lipoprotéines de haute densité (HDL)) tandis que le
Lipitor abaisse le taux de mauvais cholestérol
(lipoprotéines de petite densité, LDL).

Devant les critiques d’ordre médical soulevées par son
projet de se limiter à la mise au point du
Lipitor+Torcetrapib sans proposer le Torcetrapib seul
(question de restriction des choix thérapeutiques), pfizer
a annoncé en juillet qu’il corrigeait le tir. L’objectif
est désormais de sortir :
* Lipitor+Torcetrapib
* Torcetrapib seul
(http://www.nytimes.com/2006/07/26/business/26drug.html?
http://www.nytimes.com/2006/07/26/business/26drug.html?
ei=5088&en=9d60c9ec8f0dd7a6&ex=1311566400)


Et pourquoi pas parallèlement un NO-Lipitor en partenariat
avec Nicox ?

- Le projet d’association Lipitor/Torcetrapib n’est pas
gagné pour Pfizer

Des études préliminaires ont montré que le Torcetrapib
permet une augmentation du taux de bon cholestérol, mais
pourrait aussi contribuer à augmenter la tension. Voir
(http://www.60daystolowercholesterol.com/statin-
http://www.60daystolowercholesterol.com/statin
drugs/torcetrapib.html)

Extrait des résultats de Phase II sur le Torcetrapib :

(source : http://www.medscape.com/viewarticle/518571)
http://www.medscape.com/viewarticle/518571
"Safety
The overall safety pattern with the
torcetrapib/atorvastatin combinations was similar to that
of atorvastatin alone. Discontinuations due to treatment-
related adverse events were low for all the torcetrapib
doses (15 across all groups), and they resolved without
further intervention. No increase was seen in rates of
hepatic or musculoskeletal adverse events. The only
additional adverse event associated with torcetrapib was a
0.8- to 5.2-mm Hg increase in systolic blood pressure
(SBP) detected as early as 2 weeks. Pooling the data from
all 10 phase 2 studies showed that subjects who received
the 60-mg dose of torcetrapib had a 2-mm Hg mean increase
in SBP, and about 4% of subjects had an elevation in SBP
of ≥ 15 mm Hg or discontinued treatment due to elevated
blood pressure. In the 3 studies that measured 24-h
ambulatory blood pressure, the mean SBP increase with
torcetrapib 60 mg was 2.7 mm Hg. This blood pressure
effect will be characterized more thoroughly in phase 3."

Les études de phase III en cours sur le Torcetrapib, dont
les résultats sont attendus théoriquement au cours du
premier semestre 2007, doivent mieux caractériser cette
augmentation. Le profil de sécurité cardio-vasculaire du
Lipitor/Torcetrapib souffrirait incontestablement de cette
augmentation de la pression artérielle.

- Pfizer a-t-il intérêt à mettre tous ces oeufs dans le
même panier ?

Etant donné l’échéance de 2011 (tombée du brevet du
Lipitor) et la manne que représente ce marché, Pfizer peut
difficilement se permettre de "rater le coche" sur le
marché du cholestérol. La sagesse voudrait en tout cas que
Pfizer ne mette pas tous ces œufs dans le même panier.
Pourquoi ne pas limiter les risques en faisant
parallèlement appel à Nicox pour développer un dérivé de
l'Atorvastatine amélioré par la libération d’oxyde
nitrique (No-Lipitor) ?

- Le NCX 6560 possède en outre ses atouts propres et un
fort potentiel

Nicox indique que NCX 6560 serait "adaptée au traitement
préventif des patients présentant un important risque
cardiovasculaire.”, ce qui va au-delà du traitement du
cholestérol. "NCX 6560 est un composé très intéressant de
par l’apparente capacité de la libération d’oxyde nitrique
à augmenter les effets des statines non liés au
cholestérol."

Les résultats précliniques suggèrent que "le NCX 6560 a de
nombreux effets positifs sur des modèles validés des
pathologies cardiovasculaires les plus communes, effets
plus importants que ceux observés avec les statines
actuellement commercialisées". Autrement dit, le NCX 6560
semble présenter des avantages cliniques plus larges et
plus importants que les statines actuelles notamment grâce
à sa capacité à "s’attaquer à l’athérosclérose et au
dysfonctionnement endothélial au travers d’une approche
impliquant des voies multiples. La capacité du groupement
donneur d’oxyde nitrique de contrer l’inflammation
vasculaire et le dysfonctionnement endothélial devrait
agir de concert avec l’activité sur l’abaissement du
cholestérol de la portion statine, ce afin d’engendrer des
effets favorables sur la composition, la structure et la
stabilité des plaques d’athérosclérose."

Extrait des résultats précliniques communiqués par Nicox :
"* Activité antiplaquettaire et anti-thrombotique
supérieure : L’administration orale du NCX 6560 pendant 5
semaines a montré que ce composé était plus efficace
qu’une dose équivalente de la statine de référence en
terme d’ inhibition de l’adhésion des plaquettes au
collagène, dans des conditions de stress mécanique
important, dans deux modèles in vivo différents
d’hypercholestérolémie (p<0,05 par rapport au composé de
référence dans les deux modèles).
* Activité anti-inflammatoire supérieure : le NCX 6560 a
montré une activité anti-inflammatoire supérieure à la
statine de référence en terme d’inhibition de la
libération de TNF-alpha à partir de macrophages RAW264.7
stimulés au LPS in vitro (p<0,05 pour le NCX 6560 par
rapport au placébo, alors que le composé de référence n’a
pas montré d’effet).
* Amélioration de la fonction endothéliale supérieure :
Cinq jours de traitement avec le NCX 6560 ont provoqué une
relaxation induite par l’acétylcholine significativement
plus importante comparée à ce qui est observé avec une
dose équivalente de la statine de référence (p<0,05 par
rapport à la référence), dans un modèle in vivo
d’hypertension.
• Référence en terme de réduction du taux de cholestérol :
le NCX 6560 a démontré un effet sur l’abaissement du taux
sérique de cholestérol similaire à celui de la statine de
référence dans deux modèles d’hypercholestérolémie in
vivo, et a révélé un effet supérieur sur l’abaissement du
cholestérol dans un troisième modèle."

- Enfin, il semble peu probable que Pfizer laisse Nicox
développer un NO-Lipitor en solo, potentiel blockbuster et
concurrent d'ici quelques années…. avec le risque de voir
un concurrent mettre la main via un partenariat sur cette
nouvelle statine améliorée. D’autant qu’il y a par
ailleurs des accords entre les deux sociétés.


Alors, va-t-on vers un partenariat Nicox/Pfizer pour le
développement d'un No-Lipitor ? Cela semble en tout cas
aller dans le sens des intérêts des deux sociétés. A
suivre…