HCT-1026 contre la myopathie de Duchenne
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jan 2;104(1):264-9. Epub 2006 Dec 20
Nitric oxide release combined with nonsteroidal antiinflammatory activity prevents muscular dystrophy pathology and enhances stem cell therapy.
Silvia Brunelli , Clara Sciorati , Giuseppe D'Antona , Anna Innocenzi , Diego Covarello , Beatriz G Galvez , Cristiana Perrotta , Angela Monopoli , Francesca Sanvito , Roberto Bottinelli , Ennio Ongini , Giulio Cossu , Emilio Clementi
*Department of Experimental Medicine, University of Milano-Bicocca, 20052 Monza, Italy.
Duchenne muscular dystrophy is a relatively common disease that affects skeletal muscle, leading to progressive paralysis and death. There is currently no resolutive therapy. We have developed a treatment in which we combined the effects of nitric oxide with nonsteroidal antiinflammatory activity by using HCT 1026, a nitric oxide-releasing derivative of flurbiprofen. Here, we report the results of long-term (1-year) oral treatment with HCT 1026 of two murine models for limb girdle and Duchenne muscular dystrophies (alpha-sarcoglycan-null and mdx mice). In both models, HCT 1026 significantly ameliorated the morphological, biochemical, and functional phenotype in the absence of secondary effects, efficiently slowing down disease progression. HCT 1026 acted by reducing inflammation, preventing muscle damage, and preserving the number and function of satellite cells. HCT 1026 was significantly more effective than the corticosteroid prednisolone, which was analyzed in parallel. As an additional beneficial effect, HCT 1026 enhanced the therapeutic efficacy of arterially delivered donor stem cells, by increasing 4-fold their ability to migrate and reconstitute muscle fibers. The therapeutic strategy we propose is not selective for a subset of mutations; it provides ground for immediate clinical experimentation with HCT 1026 alone, which is approved for use in humans; and it sets the stage for combined therapies with donor or autologous, genetically corrected stem cells.
Source : PMID: 17182743 [PubMed - in process]
2 commentaires:
un article complementaire passé dans la presse scientifique italienne mais aussi americaine :
Un antinfiammatorio contro la distrofia muscolare
Comunicato stampa
EMBARGO al 18 dicembre 2006, ORE 23.00
Ricercatori italiani hanno dimostrato che una molecola già nota in sperimentazione per la cura di malattie neurodegenerative quali l’Alzheimer rallenta la distrofia muscolare nei topi.
La prestigiosa rivista scientifica internazionale PNAS pubblica i risultati della ricerca.
Milano, 18 dicembre 2006 – Un gruppo di ricercatori dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele, dell’Università degli Studi di Milano, dell’Università di Milano-Bicocca, dell’Università di Pavia, dell’Istituto Medea e del Centro Ricerche Nicox, ha dimostrato che una molecola oggi in sperimentazione per la cura dell’Alzheimer, il nitroflurbiprofene, rallenta la degenerazione muscolare di topi affetti da distrofia muscolare, malattia genetica degenerativa ancora incurabile che colpisce i muscoli.
Il nitroflurbiprofene, oltre ad avere un’azione antinfiammatoria, si è dimostrato efficace per reintegrare il nitrossido, sostanza fondamentale per il metabolismo e la rigenerazione dei muscoli e presente in misura insufficiente nei pazienti distrofici.
Il trattamento ha permesso agli animali di mantenere una buona capacità di muoversi, riducendo i danni causati dalla malattia. Inoltre, i ricercatori hanno verificato che se associata al nitroflurbiprofene un’eventuale terapia cellulare contro la distrofia muscolare, basata su cellule staminali, ha maggiore successo.
L’importante scoperta è pubblicata su PNAS, la prestigiosa rivista scientifica dell’Accademia Nazionale delle Scienze degli USA.
La sperimentazione è stata condotta su alcuni gruppi di topi malati di due particolari tipologie di distrofia muscolare, quella di Duchenne e quella dei cingoli.
Alla fine della sperimentazione i topi trattati avevano una capacità di muoversi circa quattro volte superiore e una resistenza alla fatica doppia rispetto agli animali curati solamente con i corticosteroidi, che rappresentano la base della terapia tradizionale contro la malattia. Inoltre anche la struttura dei loro muscoli era migliore. Questo risultato è stato ottenuto perché all’interno del muscolo l’infiammazione si è ridotta, le fibre muscolari sono sopravvissute più a lungo e si sono rigenerate più facilmente.
Per la prima volta lo studio del San Raffaele ha anche osservato come un trattamento farmacologico interagisca con la terapia cellulare: il nitroflurbiprofene ha migliorato la colonizzazione del muscolo distrofico da parte dei mesoangioblasti, particolari cellule staminali associate ai vasi sanguigni recentemente usate con successo nella cura di animali distrofici. La migliore colonizzazione del muscolo ha portato ad un’accelerata rigenerazione rispetto ad animali distrofici non trattati.
Spiega Emilio Clementi, professore dell’Università di Milano, supervisore dell’Unità di Farmacologia cellulare dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele e coordinatore dello studio: “Aver impiegato una molecola già in fase di sperimentazione sull’uomo ci permetterà di abbreviare i tempi per passare dal laboratorio alla sperimentazione sull’uomo. Inoltre, poiché il nitroflurbiprofene è un antinfiammatorio non a base di cortisone, l’utilizzo di questo farmaco potrebbe permettere l’elaborazione di una terapia meno tossica per l’organismo del paziente rispetto a quella tradizionale. Bisogna però essere prudenti” – sottolinea Clementi – “si tratta di uno studio effettuato sugli animali e non ancora di una terapia per i malati. Prima di arrivare a un impiego di questa strategia nella cura della distrofia sarà necessario ancora tempo, almeno tre anni, in modo da completare tutti i passaggi della sperimentazione clinica.”
L’attuale terapia della distrofia muscolare
La distrofia muscolare è una malattia genetica degenerativa a carico dei muscoli. Ad oggi l’unica terapia approvata contro le sue varie forme è la somministrazione di corticosteroidi. Purtroppo questo tipo di terapia ha effetti collaterali importanti e, anche per questa ragione, non può essere somministrata ai bambini prima dei 4 anni, rendendo impossibile quindi intervenire presto sulla patologia. Inoltre, non esiste una strategia su come utilizzarla al meglio che sia condivisa da tutto il mondo scientifico.
In risposta a questa situazione i ricercatori hanno individuato due strade alternative: lo studio di terapie geniche e cellulari e la creazione di nuovi farmaci, mirati non a curare il difetto genetico ma piuttosto a ritardare la progressione della patologia o ad aumentare la massa muscolare.
Entrambe le strade hanno avuto, però, risultati non completamente soddisfacenti: le terapie geniche e cellulari sarebbero ideali ma sono difficoltose da sviluppare e non si ritiene che siano praticabili a breve, mentre i nuovi farmaci non hanno dato i risultati sperati, presentando anche problemi immunologici e ingenti costi.
La ricerca è stata resa possibile grazie a finanziamenti di Telethon, dell’AFM (Association Francaise contre les Myopathies), dell’Airc (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), del Parent Project Italia Onlus, dell’Unione Europea e del Ministero della Salute.
traduction
Un anti inflammatoire contre la dystrophie musculaire
Des chercheurs italiens ont montré qu'une molécule déjà connue en
expérimentation pour le soin de maladies neurodegenerative tel que
l'alzheimer ralentit la dystrophie musculaire chez les rats.
La prestigieuse revue scientifique international PNAS publique les
résultats de la recherche.
Milan, 18 décembre 2006 - un groupe de chercheurs de l'Institut
Scientifique Universitaire San Raffaele, de l'Université des Études
de Milan, de l'Université de milan- Bicoque, de l'Université de
Pavie, de l'Institut Medea et de Centro Recherches Nicox, a montré
qu'une molécule aujourd'hui en expérimentation pour le soin de
l'Alzheimer, le nitroflurbiprofene, ralentit la dégénérescence
musculaire de rats affections de dystrophie musculaire, maladie
génétique dégénérative incurable qui frappe les muscles.
Le nitroflurbiprofene, au-delà de à d'avoir d'une action anti
inflammatoire, s'est montré efficace pour réintégrer le
nitrossido, la substance fondamentale pour le métabolisme et la
régénération dés muscles et présent en mesure insuffisante
chez les patients distrophiques.
Le traitement a permis aux animaux de maintenir une bonne capacité de
mouvement , en réduisant les dommages causés de la maladie.
L'importante découverte est publiée sur PNAS, la prestigieuse revue
scientifique de l'Académie Nationale des Sciences des USA.
L'expérimentation a été menée sur quelques groupes de rats malades
de dystrophie musculaire, celle de Duchenne
À la fin de l'expérimentation les rats traités avaient une
capacité de se bouger environ quatre fois supérieure et une
résistance à la fatigue double par rapport aux animaux soignés
seulement avec les corticosteroides, qui représentent la base de la
thérapie traditionnelle contre la maladie. En outre même la
structure de leurs muscles était meilleure. Ce résultat a été
obtenu parce qu'à l'intérieur du muscle l'inflammation s'est
réduite,et elles se sont régénérées plus facilement.
Pour la première foisl'étude du San Raffaele a même observée
que un traitement pharmacologique interagissait avec la thérapie
cellulaire : le nitroflurbiprofene a amélioré la colonisation du
muscle distrophique de la part des mesoangioblasti, détails cellules
staminali associées aux vases sanguins récemment employées avec
passé dans le soin d'animaux distrofici. La meilleure colonisation du
muscle a porté à accélérée régénération respecte à des
animaux distrofici non traités.
explications de Emilio Clémente, professeur de l'Université de Milan,
superviseur de l'Unité de Pharmacologie cellulaire de l'Institut
Scientifique Universitaire San Raffaele et coordonnateur de j'étudie
: "Avoir employé une molécule déjà en phase d'expérimentation sur
l'homme il nous permettra d'abbréger les temps pour passer du
laboratoire à l'expérimentation sur l'homme. En outre, puisque le
nitroflurbiprofene est un anti inflammatoire qui n'est pas à base de
cortisone, l'utilisation de cette molecule pourrait permettre l'élaboration
d'une thérapie moins toxique pour l'organisme du patient par rapport
à celle traditionnelle. Il faut cependant être prudents "-
souligne Cléments -" il s'agit 'une étude effectuée sur les animaux et
. avant d'arriver à un emploi de cette stratégie dans le soin de la dystrophie il y aura nécessairement au moins trois ans, de façon à compléter
tous les passages de l'expérimentation clinique."
L'actuelle thérapie de la dystrophie musculaire la dystrophie
musculaire est une maladie génétique dégénérative à chargement
des muscles. À aujourd'hui l'unique thérapie approuvée contre ses
diverses formes est les somministrazione de corticosteroidi.
Malheuresement ce type de thérapie a des effets collatéraux
importants et, même pour cette raison, il ne peut pas être fourni
aux enfants avant les 4 ans, en rendant impossible donc intervenir
vite sur la pathologie. En outre, elle n'existe pas une stratégie sur
comme l'utiliser au mieux que soit partagée de tout le monde
scientifique.
Dans répondue à cette situation les chercheurs ils ont déterminé
deux routes alternatives : l'étude de thérapies géniques et
cellulaires et la création de nouveaux médicaments, à visées de ne
pas soigner le défaut génétique mais plus plutôt à retarder la
progression de la pathologie ou à augmenter la masse musculaire.
Toutes les deux routes n'ont cependant pas des résultats
complètement satisfaisants : les thérapies géniques et cellulaires
seraient idéales mais ellels sont difficiles à développer et on ne
retient pas qu'ils soient praticables à bref, pendant que les
nouveaux médicaments n'ont pas donné les résultats espérés, en
présentant même des problèmes immunologistes et considérables
coûts.
La recherche a été rendue possible des merci à des financements de
Telethon, de AFM (Association Francaise contre les Myopathies), de
l'Airc (Association Italienne pour la Recherche sur le Cancer), du
Parent Project Italie Onlus, de l'Union Européenne et du Ministère
des Salute.
concepts émergents: thérapie cellullaire et oxyde nitrique
suite aux publications "ongini" hct 1016
Expert Opin Investig Drugs. 2007 Jan ;16(1):33-43 17155852 [Pubmed] [Scholar]
Nitric oxide: emerging concepts about its use in cell-based therapies.
Silvia Brunelli , Patrizia Rovere-Querini , Clara Sciorati , Angelo A Manfredi , Emilio Clementi
Regenerative medicine is an emerging clinical discipline in which cell-based therapies are used to restore the functions of damaged or defective tissues and organs. Along with the well-established use of cells derived from bone marrow or pancreatic islets, novel approaches of cell therapy have recently emerged that appear particularly promising; that is, those using cell-based vaccines and stem cells. This review focuses on the recent developments of these experimental therapeutic approaches and their drawbacks, with specific focus on dendritic cell vaccines in tumours and mesoangioblasts in muscular dystrophies. The authors discuss how the unique properties of a gaseous messenger, NO, may be exploited to overcome some of the drawbacks of these cell-based approaches in combined therapies based on NO-releasing drugs and cell delivery.
traduction
Drogues expertes d'Opin Investig. 2007 janv. ; 16 (1) : 33-43 17155852 [Pubmed] [disciple] Oxyde nitrique : concepts naissants au sujet de son utilisation dans des thérapies cellulaires. Silvia Brunelli, Patrizia Rovere-Querini, Clara Sciorati, Angelo un Manfredi, Emilio Clementi
La médecine régénératrice est une discipline clinique naissante dans laquelle des thérapies cellulaires sont employées pour reconstituer les fonctions des tissus et des organes endommagés ou défectueux. Avec l'utilisation bien établie des cellules a dérivé de la moelle ou les îlots pancréatiques, les nouvelles approches de thérapie de cellules ont récemment émergées et semblent particulièrement prometteuses ; c'est-à-dire, ceux employant les cells vaccins et les stems cells Cette revue se concentre sur les développements récents de ces approches thérapeutiques expérimentales et de leurs inconvénients, avec le foyer spécifique sur les vaccins dendritiques de cellules dans les tumeurs et les mesoangioblastes dans les dystrophies musculaires. Les auteurs discutent comment les propriétés uniques d'un messager gazeux, NO, peuvent être exploitées pour surmonter certains des inconvénients de ces approches cellulaires dans des thérapies combinées basées sur les drogues NO-libérantes et sur la livraison aux cellules.
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