Données de l’étude MAPA de NicOx sur le naproxcinod présentées à l’American Heart Association
COMMUNIQUE DE PRESSE
Données de l’étude MAPA de NicOx sur le naproxcinod présentées à l’American Heart Association
Sophia Antipolis, France. Le 7 novembre 2007. www.nicox.com
NicOx S.A. (Eurolist : COX) annonce aujourd’hui que les résultats cliniques d’une étude exploratoire pharmacodynamique sur le naproxcinod utilisant la technique de Mesure Ambulatoire de la Pression Artérielle (MAPA) ont été présentés hier aux
Scientific Sessions 2007 de l’American Heart Association (AHA) à Orlando, Floride (Etats-Unis). Le naproxcinod est le premier composé anti-inflammatoire de la classe des Inhibiteurs de la Cyclo-Oxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique (CINOD)
actuellement en développement clinique pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Cette étude MAPA était destinée à fournir au programme de phase 3 en cours des données complémentaires sur la tension artérielle. Les données présentées à l’AHA montrent que les mesures de tension artérielle sur 24 heures pour le naproxcinod étaient systématiquement en-dessous de celles observées avec le naproxène, un agent anti -inflammatoire non stéroïdien (AINS)
actuellement commercialisé. Les AINS sont connus pour avoir l’effet néfaste d’augmenter la tension artérielle des patients. Les premiers résultats de cette étude MAPA (l’étude 104) ont été annoncés en décembre dernier (voir communiqué de presse du 8 décembre 2006).
La présentation incluait des courbes représentant les moyennes des mesures de tension artérielle enregistrées toutes les heures pendant 24 heures après un traitement de deux semaines au cours duquel le naproxcinod ou le naproxène ont été administrés deux fois par jour. Ces graphiques ont montré que les valeurs des tensions artérielles systolique (TAS) et diastolique (TAD) mesurées toutes les heures et obtenues avec le naproxcinod, étaient systématiquement en-dessous des valeurs observées dans le groupe ayant reçu du naproxène (voir NOTE 1). De plus, les données suggèrent que l’effet sur la tension artérielle du naproxcinod perdure pendant 7 à 8 heures après chaque administration.
Pour ce qui concerne les moyennes sur 24 heures des mesures MAPA, les résultats ont montré une diminution de près de 2mmHg en faveur du naproxcinod, par rapport au naproxène, en termes de variation moyenne des tensions artérielles
systolique et diastolique par rapport aux valeurs de base après une période de deux semaines de traitement actif. Cette différence n’était pas statistiquement significative pour la TAS (p=0,101), le critère d’évaluation principal de l’étude, cependant
une différence statistiquement significative a été obtenue pour la TAD (p=0,007).
Des données sur la tension artérielle ont été recueillies dans la première étude pivotale de phase 3 pour le naproxcinod (l’étude 301) en utilisant des mesures de pression artérielle en cabinet (Office Blood Pressure Measurements – OBPM) au
cours des 13 semaines de l’étude (voir NOTE 2). Les premiers résultats de cette étude ont révélé une diminution prolongée de la tension artérielle avec le naproxcinod, par rapport aux valeurs de base et à celles obtenues avec le naproxène. Il est prévu
de présenter des résultats complémentaires issus de cette étude de phase 3 le 10 novembre 2007 lors du 71st annual meeting de l’American College of Rheumatology (ACR).
« Cette étude MAPA était le premier essai clinique spécifiquement axé sur le profil de tension artérielle sur 24 heures du naproxcinod et ses résultats révèlent une nette différence par rapport au naproxène, lequel figure parmi les AINS les mieux
connus du point de vue cardiovasculaire », a déclaré Raymond Townsend, Professeur de Médecine à l’Université de Pennsylvanie (Philadelphie) qui a conseillé NicOx sur l’étude MAPA. « La communauté médicale reconnait l’importance du contrôle de la tension artérielle dans la réduction du taux d’accidents cardiovasculaires graves au sein de la population des patients âgés. Ces données viennent s’ajouter aux résultats prometteurs sur la tension artérielle obtenus en utilisant la
technique OBPM dans la première étude de phase 3 de 13 semaines ; et si ces données sont corroborées par les études de
phase 3 en cours 302 et 303, elles pourraient contribuer à faire du naproxcinod une alternative intéressante aux AINS sélectifs et non sélectifs pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. »
La présentation a montré que le naproxcinod a été bien toléré au cours de l’étude. Le nombre de sujets ayant présenté au moins un effet secondaire lié au traitement a été faible et était réparti de façon homogène parmi les groupes recevant du naproxcinod et du naproxène. Dans aucun des groupes, il n’a été reporté d’effet secondaire suggérant un effet hypotenseur cliniquement significatif.
Détails des caractéristiques de l’étude et de la technique MAPA Il s’agissait d’une étude de 8 semaines, cross-over, randomisée, en double-aveugle dans laquelle 131 hommes et femmes volontaires sains ont été recrutés dans 15 centres cliniques aux Etats-Unis pour recevoir soit du naproxcinod 750 mg bid suivi du naproxène 500 mg bid pendant 2 semaines ; soit ces mêmes médicaments dans l’ordre opposé. Un placebo a été
administré pendant des périodes de wash-out (période d’élimination du médicament administré) de 2 semaines, avant et entre les périodes de traitement actif. Les sujets éligibles étaient âgés de 50 à 75 ans afin d’être représentatifs de la population arthrosique et 71,8% d’entre eux avaient plus de 65 ans. Les sujets éligibles présentaient également une hypertension contrôlée (définie par une TAS inférieure à 150 mmHg et/ou une TAD inférieure à 95 mmHg) et traitée avec au maximum deux médicaments antihypertenseurs de classes différentes à des doses stables au moment de leur sélection. Les patients éligibles n’étaient pas des utilisateurs courants d’AINS.
La technique de MAPA implique l’utilisation d’un appareil portable permettant la mesure et l’enregistrement de la tension artérielle de manière autonome et à des intervalles réguliers sur une période de 24 heures avec une perturbation minimale de
l’activité journalière des sujets. Dans cette étude, la technique MAPA sur 24 heures a été utilisée au début et après chacune des deux périodes de traitement actif. Pendant les périodes de 24 heures, les mesures de tension artérielle étaient effectuées toutes les 20 minutes pendant la journée (de 6h00 à 22h00) et toutes les heures au cours de la nuit (entre 22h01 et 5h59). Au total, quatre MAPA sur 24 heures ont été réalisées pour chacun des sujets.
A propos du naproxcinod
Le naproxcinod, produit phare de NicOx, est en phase 3 de développement clinique pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose. Les résultats de la première étude pivotale de phase 3 (l’étude 301) ont montré une efficacité supérieure du naproxcinod par rapport au placébo ainsi qu’un effet non délétère sur la tension artérielle, par comparaison avec un agent anti-inflammatoire déjà existant, le naproxène. Les deux études d’enregistrement de phase 3 restantes pour le
naproxcinod (études 302 et 303) sont actuellement en cours et les patients sont soumis à des mesures standardisées de tension artérielle à chaque visite de centre dans ces études (OBPM). La Société prévoit de rapporter les résultats sur
l’efficacité des études 302 et 303 mi-2008 et mènera une analyse statistique prédéfinie sur l’ensemble des données OBPM recueillies dans les trois études de phase 3 (301, 302 et 303), à l’issue des études 302 et 303. NicOx projette de soumettre un
dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod aux Etats-Unis au premier trimestre 2009.
NOTE 1: La pression artérielle systolique est la pression maximum dans les artères lorsque le coeur se contracte, alors que la
pression diastolique est la pression minimum entre deux battements cardiaques.
NOTE 2 : Les mesures de pression artérielle en cabinet (OBPM : « Office Blood Pressure Measurements ») sont effectuées
lors des visites au centre de traitement par des professionnels de santé utilisant un équipement standard
(sphygmomanomètre).
NicOx S.A. (Bloomberg : COX: FP, Reuters : NCOX.PA), est une société biopharmaceutique orientée produit dédiée au
développement de médicaments donneurs d’oxyde nitrique visant des domaines où il existe de réels besoins médicaux. NicOx
vise les domaines thérapeutiques de l’inflammation et des maladies cardiométaboliques.
Ses ressources sont concentrées sur deux composés phares, naproxcinod (précédemment HCT 3012) en phase 3 de
développement pour le traitement des signes et symptômes de l’arthrose, et NCX 4016, en phase 2 pour le traitement du
diabète de type 2. NicOx dispose de partenariats stratégiques avec des sociétés pharmaceutiques parmi les plus importantes
à l’échelle mondiale, dont Pfizer Inc et Merck & Co., Inc.
Le siège de NicOx S.A. se situe à Sophia-Antipolis, France. NicOx est une société cotée sur Eurolist d’EuronextTM Paris
(segment : Next Economy).
Les éléments qui figurent dans cette communication peuvent contenir des informations prévisionnelles impliquant des risques
et des incertitudes. Les réalisations effectives de la Société peuvent être substantiellement différentes de celles anticipées
dans ces informations du fait de différents facteurs de risque qui sont décrits dans le Document de Référence de la Société.
CONTACTS : http://www.nicox.com
NicOx: Karl Hanks • Manager of Corporate Relations and Market Analysis • Tel +33 (0)4 97 24 53 42 •
hanks@nicox.com
Investisseurs aux Etats-Unis - Burns McClellan : Lisa Burns • lburns@burnsmc.com
Juliane Snowden • jsnowden@burnsmc.com
Media aux Etats-Unis – FD : Jonathan Birt • Tel +1 212 850 56 34 • jbirt@fd-us.com
Media en Europe - Citigate Dewe Rogerson : Valérie Auffray • Tel: +44(0)207 282 2979 • valerie.auffray@citigatedr.co.uk
David Dible • Tel +44 (0)207 282 2949 • david.dible@citigatedr.co.uk
Source : communiqué officiel (format pdf)
6 commentaires:
Mitch, merci encore
Quel est ton avis ?
Je me permets de reproduire ici un post de pvailla sur boursorama:
Commentaires MAPA du 7/11 23:19 07/11/07
Commentaires des résultats de la MAPA du 7/11/07
La méthodologie
71.8% des patients avaient plus de 65 ans.
Pression artérielle inférieure à 150/95mm de Hg après traitement stable d’au maximum 2 antiHTA de différentes classes thérapeutiques.
131 hommes et femmes.
Mesure de la pression artérielle ambulatoire au début et après chaque période de traitement actif. Mesure toutes les 20 minutes de 6heures à 22 heures, et toutes les heures la nuit.
Le traitement actif a été administré en 2 prises.
Résultats :
Les mesures toutes les heures de la pression artérielle systoliques et diastoliques des patients sous Naproxcinod sont systématiquement en dessous des mesures des patients sous Naproxéne.
La mesure des pressions artérielles moyennes sur 24 heures retrouve une baisse de 2mm de Hg dans le groupe Naproxcinod comparée au groupe Naproxéne pour la pression artérielle systolique et diastolique après 15 jours d’administration du traitement.
La baisse de la pression artérielle systolique moyenne n’est pas significative
La baisse de la pression artérielle diastolique moyenne est significative (p<0.007).
Les effets sur la pression artérielle du Naproxcinod persistent pendant 6 à 7 heures après l’administration du Naproxcinod.
Discussion :
1) La méthodologie : existe-t-il des biais de sélection de patients ?
1-1) Nicox s’est positionné sur la population âgée de plus de 65 ans présentant des facteurs de risques cardio-vasculaires. Le seul facteur de risque cité est l’HTA, équilibrée mais parfois suffisamment sévère pour nécessiter 2 anti HTA.
Les différentes classes thérapeutiques d’antiHTA rendent compte des pathologies ou des facteurs de risque associés qui motivent le choix des antiHTA les mieux adaptés au patient. Nous sommes donc bien face à une population à risques cardio-vasculaires.
1-2) La population étudiée n’est pas très importante : 131 patients.
Une faible population rend très dépend d’un événement imprévu ou d’une distribution étalée des résultats. Les résultats peuvent être tous proches d’une moyenne ou peuvent être plus ou éloignée de cette moyenne. Plus les résultats sont proches les uns des autres donc d’une moyenne plus les résultats seront significatifs. L’étalement des résultats éloignés les uns des autres peut rendre la comparaison au chiffre moyen des résultats peu significatif. Nous reviendrons à ces éléments d’analyse statistique dans la discussion des résultats.
2) Les résultats : sont-ils favorables ou non au Naproxcinod ?
2-1) Les mesures des pressions artérielles systoliques et diastoliques des patients sous Naproxcinod sont systématiquement en dessous des pressions artérielles des patients sous Naproxéne. Ceci est reflété par une baisse de 2 mm de Hg de la pression artérielle moyenne des patients sous Naproxcinod versus Naproxéne. La pression artérielle moyenne permet de quantifier la baisse de la pression artérielle, ceci est un argument qui marque les esprits, d’ailleurs c’est la chose qui a été retenu sur le forum « la baisse de 2 mm de Hg…on en espérait 3 ». C’est donc un argument marketing majeur qui permet de faire référence aux recommandations de baisse de l’incidence des AVC ou accident cardio-vasculaire en fonction du nombre de mm de Hg de baisse de la pression artérielle.
2-2) La baisse de toutes les mesures des pressions artérielles par rapport au Naproxéne est un élément nouveau et très important. Cela veut dire que la baisse de la pression artérielle se fait tout au long des 24 heures sur les pressions artérielles systoliques et diastoliques. Les effets sur la pression artérielle sont retrouvés 6 à 7 heures après la prise du Naproxcinod. Les mauvaises langues diront cela ne fait que la moitié des 24 heures (ou presque : 2 fois 6 à 7 heures). Il faut souligner que toutes les pressions artérielles sont inférieures et sans doute lorsque l’on s’éloigne de la prise du Naproxcinod l’effet est moins important mais il semble persister. On peut donc penser que l’invention de Nicox qui est la possibilité de libération prolongée du NO est validée indirectement, car constatée par l’amélioration persistante d’un effet secondaire du Naproxéne. L’effet de rémanence et d’amplification de l’effet de baisse de la pression artérielle a d’autre part été vérifié dans l’étude 301 par une baisse maximale de la pression artérielle en fin d’étude à la 13e semaine.
2-3) Ainsi 2 éléments peuvent être discutés :
-La libération prolongée du NO engendre une diminution de l’effet secondaire du Naproxène d’élévation de la pression artérielle.
-L’effet rémanent et d’amplification avec le temps de l’apport de NO semble s’étendre au delà de la diminution de l’effet secondaire de la hausse de la pression artérielle du Naproxéne. L’apport du NO par le procédé de Nicox apporterait alors peut être une amélioration de la pression artérielle au long cours inversant certains mécanismes altérés. L’étude 302 sera à ce titre particulièrement intéressante.
3) Les résultats de l’absence de significativité de la baisse de la pression artérielle systolique sont-ils désespérants ?
Quelles peuvent en être les explications ?
Les pressions artérielles sont toutes constatées en baisse au cours de la journée. Cela veut donc dire systoliques et diastoliques pourtant la baisse des mesures diastoliques est très significative (p<0.007) et pas les résultats systoliques. Il faut se souvenir de ce que reflètent les mesures des pressions artérielles systoliques et diastoliques.
Les pressions artérielles systoliques sont soumises au stress, à l’effort, aux émotions alors que les pressions artérielles diastoliques le sont beaucoup moins.
Les écarts entre les mesures de pression artérielle diastolique seront donc plus proche les uns des autres, plus proche de la moyenne des mesures et donc cette absence de dispersion des mesures sera favorable à la significativité des résultats d’autant que la population est restreinte (131 patients).
Les écarts entre les pressions artérielles systoliques sont importants liés aux efforts, au stress, et aux émotions de la journée. La dispersion des résultats sera donc grande, les écarts de mesure par rapport à la moyenne seront donc importants. Les écarts des mesures en cours de journée sont donc probablement coupables de l’absence de constatation de significativité de la baisse des pressions artérielles systoliques.
Je ne connais pas les tests statistiques utilisés, certains comparent des moyennes, d’autres compares des résultats les uns aux autres.
Le nivellement des variations de mesure est à son paroxysme avec la mesure de la pression artérielle moyenne. Elle efface tous les pics tensionnels, toutes mesures extrêmes de pression artérielle. La différence de mesure Naproxcinod versus Naproxéne est une pression artérielle moyenne moins élevée de 2 mmg de Hg en faveur du Naproxcinod.
La pression artérielle diastolique donne peu d’emprise aux variations au cours de la journée la baisse est très signicativement en faveur du Naproxcinod (p<0.007).
La pression artérielle systolique rend compte de variations importantes au cours de la journée. La baisse de la pression artérielle systolique du Naproxcinod par rapport au Naproxéne est constatée tout au cours de la journée. L’absence de significativité des résultats peut être interprétée comme une dispersion importante des mesures, cependant quelque soit l’importance des variations tensionnels les pressions artérielles ont plus basses avec le Naproxcinod.
Dans l’étude 301 les pressions artérielles systoliques étaient d’avantages diminuées que les pressions artérielles diastoliques. Les investisseurs l’on vécu comme une remise en cause de l’intérêt du Naproxcinod comme un doute de son efficacité à limiter la hausse de la pression artérielle du Naproxéne. Comme l’avait dit Garufi ils n’ont pas compris la MAPA.
J’avais demandé à Karl Hanks si le nombre de pics d’élévation de la pression artérielle systolique dans la journée était diminué avec le Naproxcinod ou si l’amplitude d’élévation des pics de la pression artérielle systolique était moins importante sous Naproxcinod que sous Naproxéne. Bien évidemment il ne pouvait répondre. Mais cette suspicion de moindre élévation de la pression artérielle systolique au cours des pics tensionnels de la journée demeure dans mon esprit. Les éléments contenus dans cette étude le font suspecter. Cet élément est particulièrement important car les accidents vasculaires cérébraux se font lors de pics tensionnels.
Sans doute certains pensent que les détails de l’étude 301 ou de la MAPA n’apporte rien, j’en doute.
Certains pensent que la MAPA est une erreur, Raymond Townsend ne le pense pas.
Presque tous n’ont pas compris la MAPA. Bientôt sans doute ils crieront qu’on leur a caché la vérité.
Je reformule cet excellent billet suivant ce que j'ai compris
- L'etude sur laquelle on a communiqué ce jour (MAPA) affirme que le Naproxcinod est plus efficace que son concurrent actuellement commercialisé (le Naproxene) car il a moins d'effet secondaire (à savoir une augmentation de la pression arterielle), ce qui pourrait etre une avancée majeure car cet effet secondaire est assez grave (source d'accidents cardio-vasculaires); on pourrait en déduire que le naproxcinod pourrait remplacer ses concurrents et prendre une place significative sur ce gros marché
- la question porte sur l'ampleur de la diminution de l'effet secondaire:
- elle represente 2 mm de Hg sur la pression artérielle diastolique (la pression minimale dans les arteres, enre deux battements cardiaques); cette diminution est statistiquement significative
- elle represente 2 mm de Hg sur la pression artérielle systolique (la pression minimale dans les arteres, enre deux battements cardiaques); cette diminution N'est PAS statistiquement significative. cela ne signifie pas qu'elle n'existe pas , mais qu'on n'a pas assez d'eléments pour la mesurer:
Cette absence de significativité pourrait trouver sa cause dans deux facteurs:
- la population du test est faible (131 personnes)
- la valeur mesurée (pression systolique) a une forte dispersion statistique, ce qui rend plus delicat la mesure d'un ecart à la moyenne
On pourrait en deduire qu'avec une population plus large et des etudes complementaires, cette différence deviendrait statistiquement significative
On peut aussi conjecturer, comme le fait pvailla, que cette diminution de la pression moyenne s'accompagne d'une diminution de la pression "pic", particulièrement en cause lors des accidents cardio-vasculaires cerebraux
Reste une question qui n'est pas abordée ici: est-ce que 2mm de Hg c'est beaucoup et est-ce que ça influe suffisamment sur le taux d'accident pour modifier un comportemnet de prescription de la part des medecins ?
Pour rappel: cette information n'est pas nouvelle car la MAPA date de dec 2006. On en reparle aujourd'hui car elle est communiquée ds un congres de medecin americains, ds le but d'augmenter la notoriété du naproxcinod
Petit rappel :
Dans la loi de santé publique de 2004, le ministère de la Santé s’est fixé comme objectif une baisse de 2 à 3 mmHg de la pression
artérielle systolique dans la population française d’ici à 2008.
20 000 décès pourraient être évités ainsi que de nombreux infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux.
http://www.comitehta.org/patient/pdf/brochure2007.pdf
Ces 3 mmHg sont une notion importante car les études publiées montrent qu’un accroissement de 3 mmHg de la pression artérielle augmente les risques d’accidents vasculaires cérébraux ou d’infarctus de 15-20% et 12% respectivement (American Journal of Epidemiology Vol. 127, No. 2: 387-403 1988).
Merci pour ta reponse
Suite à mes questions, j'ai trouvé dans le doc corporate des elements de reponse que je resume ainsi:
Ce qu'on sait aujourd'hui:
1. le Naproxcinod a le meme effet anti douleur que les AINS (anti-inflammatoire non stéroïdiens, comme le naproxene), mais il a moins d'effet indesirables:
- moins de tension arterielle à terme
(- 2à3 mm Hg sur la pression systolique, -1,5/2 mm hg sur la diastolique au bout de 13 semaines (etude 301))
- moins de tension arterielle en permanence pendant le traitement (systematiquement inferieure dans la journee de 2 mm environ)
D'apres les donnees de Nicox, une baisse de 2 mm peut faire baisser le taux de mortalité de 3%, la mortalité due à des infarctus de 6% et à des maladies cardiovasculaires de 4%.
Ce n'est donc pas negligeable
(http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/jnc7full.pdf)
- moins d'effets gastro-intestinaux (30% d'ulcères en moins)
2. il est plus efficace que les Cox-2, avec moins d'effet sur la tension arterielle (mais plus d'effet gastro)
Il a donc toutes les qualités pour remplacer les AINS.
Si tant est qu'il est bien marketé, il peut donc s'imposer sur le marché
Une nouvelle pas extraordinaire mais c'est mieux que rien en cette période agitée : Topigen poursuit ses études http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00483743?term=tpi+1020&rank=1
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